RAF激酶抑制剂胶囊组合物的制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂学领域，涉及一种RAF激酶抑制剂颗粒组合物，进一步涉及该组合物的制备方法，所述组合物包含：(1)作为活性成分的5

【技术实现步骤摘要】
RAF激酶抑制剂胶囊组合物的制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种含有RAF激酶抑制剂5
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(((1R，1aS，6bR)
‑1‑
(6
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(三氟甲基)
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1H
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苯并[d]咪唑
‑2‑
基)
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1a，6b
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二氢
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1H
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环丙并[b]苯并呋喃
‑5‑
基)氧基)
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3，4
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二氢
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1，8
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二氮杂萘
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2(1H)
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酮或其药学可接受的盐的制剂的制备方法。

技术介绍

[0002]RAS/RAF/MEK/ERK是调控肿瘤细胞生长的重要通路，参与调控细胞内多种生物过程，如细胞生长，分化和凋亡等。RAF是丝/苏氨酸特异性激酶家族，包括A
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RAF、B
‑
RAF和C
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RAF，其中，B
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RAF基因被发现在众多恶性肿瘤中有突变，如黑色素瘤(40
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50％)，甲状腺癌(27％)，卵巢癌(15％)，结直肠癌(5
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14％)，非小细胞肺癌(2
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4％)。两个第一代的B
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RAF抑制剂已获FDA和EMA批准用于治疗B
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RAF突变的黑色素瘤，他们分别是罗氏的vemurafenib和葛兰素史克的dabrafenib。然而，这两个第一代B
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RAF抑制剂，在耐药性、副作用和适应症上存在局限与不足。因此肿瘤病人仍然急需更安全，更有效和适应症更广泛的B
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RAF抑制剂。
[0003]WO2013/097224A1公开了第二代B
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RAF抑制剂5
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(三氟甲基)
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1H
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苯并[d]咪唑
‑2‑
基)
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1a，6b
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二氢
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1H
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环丙并[b]苯并呋喃
‑5‑
基)氧基)
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3，4
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二氢
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1，8
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二氮杂萘
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2(1H)
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酮，该化合物被证实对丝氨酸/苏氨酸激酶的RAF家族具有有效抑制作用，目前已经形成针对B
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RAF基因靶标正在开发的第二代全新分子口服靶向抗肿瘤药物，用于B
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RAF或K
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RAS突变的实体瘤，包括黑色素瘤，结直肠癌，非小细胞肺癌等的治疗。临床前研究表明，该化合物与美国刚批准的两个相同靶标的第一代B
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RAF抑制剂相比有显著安全性，有效性的优势。WO2016/165626进一步公开了5
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(((1R，1aS，6bR)
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(三氟甲基)
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苯并[d]咪唑
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基)
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1a，6b
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二氢
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1H
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环丙并[b]苯并呋喃
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基)氧基)
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3，4
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二氢
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1，8
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二氮杂萘
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2(1H)
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酮的倍半马来酸盐(被称为Lifirafenib)，该化合物对于热非常稳定，且几乎不具引湿性，且具有更好的生物利用度。
[0004]然而Lifirafenib自身的流动性较差，容易团聚，存在静电作用，且溶解度低，这为Lifirafenib进行制剂开发提出了一些挑战。专利技术人曾尝试采用与诸如乳糖等常规填充剂干粉直接混合的方式制备胶囊填充物，特别针对高剂量规格的制剂仍然无法解决静电作用所带来的流动性差的问题，干粉直接混合获得的粉末无法进行自动化或半自动化的胶囊填充，极大地限制了Lifirafenib制剂的开发。经过多种制粒方法的尝试(如湿法制粒和普通的干法制粒)均不能解决本专利技术的技术问题，专利技术人确定了碾压制粒作为胶囊内容物生产工艺的开发方向。
[0005]在进行碾压制粒工艺开发过程中，专利技术人发现当填充剂为硅化微晶纤维素时，碾压获得的带状物性能较佳，适于后续的粉碎制粒并可获得适于进一步使用的颗粒组合物。而在对小剂量(5mg规格)制剂的研究中，专利技术人进一步发现，外加硅化微晶纤维素或硅化微晶纤维素含量相对较高时，在加速实验中杂质含量增多，制剂不稳定。因此，专利技术人进一步开发了针对提高小剂量(5mg规格)制剂稳定性的特殊比例的制剂。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是在于提供一种含有RAF激酶抑制剂的制剂及其制备工艺，所述的RAF激酶抑制剂为5
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苯并[d]咪唑
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基)
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二氢
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环丙并[b]苯并呋喃
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基)氧基)
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二氢
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二氮杂萘
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2(1H)
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酮或其药学可接受的盐；通过使用硅化微晶纤维素，采用碾压制粒技术，获得流动性好的颗粒，并通过调整硅化微晶纤维素的比例实现小剂量(5mg)规格制剂的稳定性提高。
[0007]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了以下技术方案：
[0008]一方面，本专利技术涉及一种RAF激酶抑制剂小规格(5mg)胶囊组合物，所述组合物包含：(1)作为活性成分的5
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基)氧基)
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二氮杂萘
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酮或其药学可接受的盐，(2)硅化微晶纤维素以及(3)任选含有的其他药学上可接受的赋形剂，其中所述颗粒组合物是采用碾压制粒法制备的，在于制备方法中不外本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种规格为5mg的RAF激酶抑制剂胶囊组合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：(1)混合：将处方量的活性成分，全部量的硅化微晶纤维素，崩解剂及全部或部分量的润滑剂混合；(2)干法制粒：将混合物加入制粒机内，进行碾压制备成带状物，将带状物通过筛网研磨筛分，获得颗粒；(3)润滑：当步骤(1)仅加入部分润滑剂时，加入剩余的润滑剂到上述所得颗粒中，进行混合；(4)胶囊填充：将步骤(2)或(3)制的颗粒填充至胶囊壳中制备得到5mg规格的胶囊制剂。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述组合物包含：(1)作为活性成分的5
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酮或其药学可接受的盐，(2)硅化微晶纤维素以及(3)任选含有的其他药学上可接受的赋形剂，其中所述颗粒组合物是采用碾压制粒法制备的，其特征在于制备方法中不外加硅化微晶纤维素，制剂中硅化微晶纤维素的总含量不超过90％。3.根据权利要求1或2任意一项所述的制备方法，其特征在于所述其他药学上可接受的赋形剂包含崩解剂、润滑剂、填充剂中的一种或多种。4.根据权利要求1
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3任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述活性成分为5
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基)氧基)
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2(...

【专利技术属性】
技术研发人员：范文源，吴建设，王刚，于佳，陈辉，杜争鸣，
申请(专利权)人：百济神州苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：