一种口服胶囊及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种口服胶囊及其制备方法和应用，所述口服胶囊包括填充剂和胶囊壳，所述填充剂为包载蛋白多肽类分子的聚羧基甜菜碱聚合物颗粒，所述胶囊壳包括明胶胶囊，聚羧基甜菜碱聚合物与蛋白多肽类分子产生静电相互作用，形成高效负载蛋白多肽类分子的颗粒，增强蛋白多肽类分子在小肠绒毛上皮细胞层的渗透能力，提高蛋白多肽类分子的生物利用度。且该口服胶囊组分、制备方法简单，对于制备口服蛋白药物领域具有重要意义。蛋白药物领域具有重要意义。蛋白药物领域具有重要意义。

【技术实现步骤摘要】
一种口服胶囊及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医用材料
，涉及一种口服胶囊及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]与注射给药相比，口服给药能够为患者的日常自我用药提供便利，但由于口服给药的生物利用度较低，目前蛋白多肽类大分子如胰岛素仍需注射给药，造成这一现象的主要原因包括：(一)胃液的酸性环境以及消化道中的大量蛋白酶和多肽酶使得蛋白多肽类大分子药物易分解失活；(二)蛋白多肽类大分子药物多为亲水结构且分子量较大，分子间有较强的聚合趋势，从而使得其穿透肠粘膜的能力较差；(三)肝脏的首过效应使得药物在经过肠粘膜和肝脏后被灭活，进入体循环的药量减少，药效降低。目前，提高蛋白多肽类大分子药物口服给药的生物利用度的常用手段包括对蛋白多肽类大分子药物的理化性质进行修饰、在药物制备过程中加入具有特殊功能的大分子或使用合适的载体材料等。
[0003]CN108478785A公开了一种口服胰岛素胶束纳米粒及其制备方法，将具有pH敏感性的两亲性嵌段聚合物[聚(甲基丙烯酸甲酯
‑
co
‑
甲基丙烯酸)
‑
b
‑
聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯P(MMA
‑
co
‑
MAA)
‑
b
‑
PPEGMA]和胰岛素制备成聚合物载药胶束，离心冷冻干燥，得到一种大小比较均一的微球状且具有明显pH敏感性的口服胰岛素胶束纳米粒，但聚乙二醇类聚合物在有氧气和过渡金属粒子存在时，易发生自氧化作用，并且在使用过程中会产生免疫球蛋白抗体。
[0004]CN111450258A公开了一种促进蛋白药物跨黏液渗透的口服给药系统及其制备，所述载药系统的制备包括以十六烷基三甲基溴化铵为模板，正硅酸乙酯为硅源，苯乙烯为扩孔剂，制得介孔二氧化硅载体；二氧化硅载体吸附装载蛋白药物后，以十八酸或胆酸对载药二氧化硅表面进行疏水化修饰，并与两性离子表面活性剂形成自组装纳米粒。所述载药系统可促进蛋白药物在胃肠道黏液层中渗透，提高药物跨膜吸收，但该载药系统组分复杂，制备工艺繁琐。
[0005]综上所述，提供一种口服胶囊，其组分、制备方法简单，且可提高口服给药的生物利用度，对于制备口服蛋白药物领域具有重要意义。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足和实际需求，本专利技术提供一种口服蛋白药物胶囊及其制备方法和应用，所述口服胶囊中所包载的填充剂为包载蛋白多肽类分子的聚羧基甜菜碱聚合物颗粒，可以增强蛋白多肽类分子在小肠绒毛上皮细胞层的渗透能力，显著提高蛋白多肽类大分子的生物利用度。
[0007]为达上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]第一方面，本专利技术提供一种口服胶囊，所述口服胶囊包括填充剂和胶囊壳，所述填充剂包括包载蛋白多肽类分子的聚羧基甜菜碱聚合物颗粒，所述胶囊壳包括明胶胶囊。
[0009]本专利技术中，聚羧基甜菜碱聚合物每个单体单元侧链均带有一个负电荷基团(羧酸
根基团)和一个正电荷基团(季胺基团)，总体呈现电中性，在酸性条件下可质子化而带有正电荷，进一步利用静电相互作用与带负电的蛋白多肽类分子作用，形成包载蛋白多肽类分子的聚羧基甜菜碱聚合物颗粒。该颗粒增强了蛋白多肽类分子在小肠绒毛上皮细胞中的渗透能力，提高了蛋白多肽类分子的生物利用度。
[0010]优选地，所述聚羧基甜菜碱聚合物与蛋白多肽类分子的质量比为(1～50):1，包括但不限于2:1、4:1、8:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、42:1、44:1、46:1或48:1，优选为(2～30):1，进一步优选为(5～10):1。
[0011]优选地，所述聚羧基甜菜碱聚合物的聚合度为1～500的任意整数，包括但不限于2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、38、40、44、48、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、250、300、350、400、450、480或490，优选为20～300的任意整数，进一步优选为50～200的任意整数。
[0012]优选地，所述聚羧基甜菜碱聚合物包括聚羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯。
[0013]优选地，所述聚羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯(以理论聚合度50为例)的制备方法包括：
[0014]向施兰克(Schlenk)瓶中加入甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(0.6245g，3.97mmol)和20mL二氯甲烷(经过CaH2重蒸除水)，于10℃下搅拌10min，迅速加入β
‑
丙内酯(0.3437g，4.77mmol)，进行反应5h，采用旋转蒸发仪除去二氯甲烷，并加入适量丙酮抽滤，得白色固体，随后使用二氯甲烷和乙醚各洗涤2次，真空干燥，得到羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯；
[0015]在干燥的schlenk瓶中，将二硫代苯甲酸
‑2‑
氰基异丙酯(6mg)、2,2'
‑
偶氮二异丁腈(1.5mg)、羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯(311.1mg)和甲醇混合，通过冷冻
‑
解冻循环对系统脱气，并充入氮气，重复三次以上，60℃下搅拌反应24h，将反应体系吸取至Cellu SepH1膜(MWCO 3500)中，以去离子水为外相，透析24h，将透析袋内样品置于冷冻干燥机中干燥，得到聚羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯。
[0016]采用上述方法，改变羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯的投料量，即可合成其他理论聚合度的聚羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯。
[0017]优选地，所述蛋白多肽类分子包括胰岛素。
[0018]优选地，所述明胶胶囊包括猪明胶胶囊和/或牛明胶胶囊。
[0019]优选地，所述明胶胶囊表面涂覆有包衣。
[0020]优选地，所述包衣为肠溶性包衣。
[0021]本专利技术中，肠溶性包衣可避免蛋白多肽类分子受到消化道内各种酶或胃酸的破坏，避免蛋白多肽类分子对胃黏膜刺激，提供延迟释放的作用，将主要由小肠吸收的蛋白多肽类分子尽可能以最高浓度传递至靶器官，有助于提高蛋白多肽类分子的生物利用度。
[0022]优选地，所述肠溶性包衣包括尤特奇L 100
‑
55、尤特奇L 30D
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55、尤特奇FS 30D、尤特奇RL 100或尤特奇S 100中的任意一种或至少两种的组合，其中典型但非限制性的组合包括尤特奇L 100
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55和尤特奇L 30D
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55的组合、尤特奇RL 100和尤特奇S 100的组合、尤特奇FS 30D和尤特奇RL 100的组合或尤特奇L 30D
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55和尤特奇FS 30D的组合，优选为尤特奇L 100
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55、尤特奇L 30D
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55或尤特奇RL 100中的任意一种或至少两种的组合。
[0023]第二方面，本专利技术提供一种第一方面所述的口服胶囊的制备方法，所述制备方法包本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种口服胶囊，其特征在于，所述口服胶囊包括填充剂和胶囊壳；所述填充剂包括聚羧基甜菜碱聚合物和蛋白多肽类分子；所述胶囊壳包括明胶胶囊。2.根据权利要求1所述的口服胶囊，其特征在于，所述聚羧基甜菜碱聚合物与所述蛋白多肽类分子的质量比为(1～50):1，优选为(2～30):1，进一步优选为(5～10):1。3.根据权利要求1或2所述的口服胶囊，其特征在于，所述聚羧基甜菜碱聚合物的聚合度为1～500的任意整数，优选为20～300的任意整数，进一步优选为50～200的任意整数；优选地，所述聚羧基甜菜碱聚合物包括聚羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯；优选地，所述蛋白多肽类分子包括胰岛素。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的口服胶囊，其特征在于，所述明胶胶囊包括猪明胶胶囊和/或牛明胶胶囊；优选地，所述明胶胶囊表面涂覆有包衣；优选地，所述包衣为肠溶性包衣；优选地，所述肠溶性包衣包括尤特奇L 100
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55、尤特奇L 30D
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55、尤特奇FS 30D、尤特奇RL 100或尤特奇S 100中的任意一种或至少两种的组合，优选为尤特奇L 100
‑
55、尤特奇L 30D
‑
55或尤特奇RL 100中的任意一种或至少两种的组合。5.一种权利要求1
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4任一项所述的口服胶囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)将聚羧基甜菜碱聚合物与酸性缓冲溶液混合，得到聚羧基甜菜碱聚合物溶液；(2)将蛋白多肽类分子与弱碱性缓冲溶液混合，得到蛋白多肽类分子溶液；(3)将所述蛋白多肽类分子溶液滴入所述聚羧基甜菜碱聚合物溶液中混合，得到混合溶液；(4)对所述混合溶液进行离心及干燥，得到蛋白多肽类分子纳米颗粒；(5)将所述蛋白多肽类分子纳米颗粒封装于明胶胶囊中，涂覆肠溶性包衣，得到所述口服胶囊。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述聚羧基甜菜碱聚合物和酸性缓冲溶液的配比为2mg:(0.1～100)mL，优选为2mg:(0.5～50)mL，进一步优选为2mg:(1～5)mL；优选地，所述酸性缓冲溶液的pH小于7.4，优选为2～7，进一步优选为2～6，更优选为3～5.5；优选地，所述酸性缓冲溶液包括甘氨酸
‑
盐酸缓冲溶液、邻苯二甲酸
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盐酸缓冲溶液、磷酸氢二钠
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柠檬酸缓冲溶液、柠檬酸
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氢氧化钠
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盐酸缓冲溶液、柠檬酸
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柠檬酸钠缓冲溶液、乙酸
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乙酸钠缓冲溶液、磷酸氢二钠
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磷酸二氢钠缓冲溶液、磷酸氢二钠
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磷酸二氢钾缓冲溶液、磷酸二氢钾
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氢氧化钠缓冲溶液或Tris
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【专利技术属性】
技术研发人员：张欣，李燕，赵睿琛，籍伟红，
申请(专利权)人：中国科学院过程工程研究所，
类型：发明
国别省市：