甘氨脱氧胆酸在制备治疗肝内胆汁淤积药物中的应用及其药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了甘氨脱氧胆酸或其立体异构体或其衍生物在制备用于预防和/或治疗人或哺乳动物肝内胆汁淤积的药物中的应用。本发明专利技术还公开了一种作为FXR激动剂的药物组合物。本发明专利技术的有益效果：本研究发现ICP患者肠道拟杆菌丰度增高导致肝内胆汁淤积的作用机制，并通过体外实验和动物实验证实，GDCA作为FXR的一种新型激动剂，并且可以通过激动FXR信号发挥预防和/或减轻ICP的作用，表明GDCA具有用于制备治疗ICP药物的潜力。治疗ICP药物的潜力。治疗ICP药物的潜力。

【技术实现步骤摘要】
甘氨脱氧胆酸在制备治疗肝内胆汁淤积药物中的应用及其药物组合物


[0001]本专利技术属于化合物的医药用途
，具体涉及甘氨脱氧胆酸在胆汁淤积疾病领域的用途及其组合物。

技术介绍

[0002]妊娠期肝内胆汁淤积(Intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是妊娠中晚期特有的一种并发症，临床上以皮肤瘙痒和胆汁酸升高为主要特征，可明显增加围产期不良事件如胎儿窘迫、早产、胎儿突然死亡等风险，对女性的生殖健康造成极大的危害。目前，ICP发生的病因及机制仍不清楚。正因为此，对于ICP的治疗更多的是对症治疗及经验性治疗。目前，临床一线治疗药物是熊去氧胆酸(UDCA)，UDCA由肠道菌群代谢产生，是目前ICP治疗的最常用药物，可有效地缓解孕妇瘙痒和保护肝功能障碍，但是有大样本人群研究表明UDCA在降低血清胆汁酸及减少胎儿围产期不良事件方面的保护作用并不明显，因此UDCA治疗ICP的应用也出现了较大的争议。
[0003]肠道菌群已成为近年来研究的一大热点，在炎症、代谢综合征、内分泌及生殖等多种生理及病理调控中均发挥重要作用。国内学者的研究发现，女性多囊卵巢综合征患者的肠道菌群明显失调，将多囊卵巢患者的粪菌移植小鼠可导致小鼠卵巢功能失调，进一步发现肠道菌群可通过调控胆汁酸代谢及免疫功能的紊乱而促进女性多囊卵巢综合症的发生；先兆子痫的孕妇肠道菌群失调，可通过扰乱T细胞稳态及破坏肠屏障而增加细菌向胎盘移位，促进子痫的发生，并且先兆子痫孕妇的粪菌移植小鼠可导致小鼠出现子痫前期的表型，提示肠道菌群在女性生殖系统疾病中的调控作用越来越受到关注及重视。
[0004]饮食、宿主的遗传背景及免疫系统等多种因素与肠道菌群结构重塑及改变密切相关。而在女性妊娠期，机体会经受激素、代谢及免疫调节等系列改变，对肠道菌群的稳态产生巨大影响。正常孕妇在孕期的不同阶段肠道菌群组成有显著的改变，并且正常孕妇与普通女性的肠道菌群组成及结构亦存在明显差异。有研究已证实，若妊娠期肠道菌群发生紊乱，可导致妊娠期糖尿病、妊娠高血压及先兆子痫等妊娠相关疾病的发生。本申请的专利技术人前期选取年龄、孕周等匹配的正常孕妇及ICP患者人群，取粪便分别进行16S rRNA 测序分析，结果发现ICP患者肠道菌群的α多样性明显降低，并且两组人群肠道菌群的组成亦具有明显差异，ICP患者肠道内拟杆菌属(Bacteroides)明显增多。进一步深入研究发现，肠道菌群可参与调控特定胆汁酸的代谢进而影响法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor,FXR)功能作用，从而促进ICP的发生，而通过研究发现并证实，甘氨脱氧胆酸(GDCA)是一种新型的FXR 激动剂，可靶向并激动FXR信号从而有效防治ICP，为临床ICP的预防及治疗提供了一种新型干预手段。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术目的之一在于提供甘氨脱氧胆酸的用途。
[0006]其技术方案如下：
[0007]甘氨脱氧胆酸或其立体异构体或其衍生物在制备用于预防和/或治疗人或哺乳动物肝内胆汁淤积的药物中的应用。
[0008]作为优选，甘氨脱氧胆酸的衍生物或为其在药学上可接受的盐，或为其在药学上可接受的酯。
[0009]作为优选，上述肝内胆汁淤积至少部分由人或哺乳动物体内法尼醇X受体(FXR)下游信号抑制引起。
[0010]作为优选，上述FXR下游信号抑制是由人或哺乳动物肠道内拟杆菌丰度升高引起的。
[0011]作为优选，上述药物用于预防和/或治疗人或哺乳动物妊娠期肝内胆汁淤积。
[0012]本专利技术专利技术 的目的之二在于提供甘氨脱氧胆酸的另一种用途。其技术方案为：
[0013]甘氨脱氧胆酸或其立体异构体或其衍生物在制备作为人或哺乳动物体内 FXR激动剂的药物中的应用。
[0014]本专利技术专利技术 的目的之三在于提供一种药物组合物。其技术方案为：
[0015]一种药物组合物，其关键在于包括甘氨脱氧胆酸，或其在药学上可接受的盐，或其在药学上可接受的酯，或其立体异构体。
[0016]作为优选，上述药物组合物还包括在药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂，以及不可避免的杂质。
[0017]作为优选，上述药物为片剂、颗粒剂、胶囊剂或口服液。
附图说明
[0018]图1为ICP患者(ICP)与正常孕妇人群(Control)粪便菌群多样性及组成差异，其中：(A)α多样性；(B)β多样性分析；(C)菌群组成；(D)LefSe 分析。
[0019]图2为ICP患者及正常孕妇粪菌移植孕鼠，血清胆汁酸、肝转氨酶及胎儿损害情况，其中：(A)血清胆汁酸；(B～D)肝转氨酶AST、ALT、ALP 等生化指标；(E)胎儿表现；(F)胎鼠体重；两组分别为ICP患者粪菌移植孕鼠组(I
‑
FMT)和正常孕妇粪菌移植孕鼠组(H
‑
FMT)。
[0020]图3为KEGG分析ICP患者及正常孕妇粪菌差异的代谢通路；
[0021]图4为靶向代谢组学分析ICP患者(ICP)与正常对照孕妇(Control)胆汁酸组成差异，其中：(A)粪便胆汁酸水平；(B)血清胆汁酸水平；
**
P<0.01。
[0022]图5为ICP患者肠道拟杆菌属丰度与胆汁酸水平相关性分析。
[0023]图6为GDCA对拟杆菌移植后小鼠胆汁淤积及FXR信号的改变，其中：(A)血清胆汁酸水平；(B、C)肝转氨酶ALT、AST等生化指标水平；(D) 胎鼠表现及胎鼠体重；(E～F)qPCR检测FXR及SHP的表达；各组分别为灭活拟杆菌移植孕鼠组(Control)，拟杆菌移植孕鼠组(B.fragilis)，拟杆菌移植且给予GDCA灌胃孕鼠组(B.fragilis+GDCA)；
*
P<0.05；
**
P<0.01；ns,nosignificance。
[0024]图7为GDCA与FXR信号的调控研究，其中：(A、B)Docking分析预测GDCA与FXR的结构关系及结合作用；(C)GDCA与Caco2细胞孵育后， qPCR检测下游基因SHP的表达情况结果，DMSO作为空白对照，鹅去氧胆酸(CDCA)作为阳性对照激动剂；
**
P<0.01。
[0025]图8为TR
‑
FRET FXR共活化分析检测CDCA、GDCA、GUDCA等几种胆汁酸对FXR的激动
作用，以520nm与495nm荧光发射强度比作为检测指标。
[0026]图9为细胞实验研究GDCA对FXR下游基因FGF19和SHP的mRNA表达的作用，同时研究FXR拮抗剂GUDCA和T
‑
βMCA对上述作用的影响。
[0027]图10为拟杆菌移植孕鼠以及同时给予GDCA灌胃孕鼠的肠道组织FXR 下游基因FGF15和SHP的表达情况；各组分别为灭活拟杆菌移植孕鼠组 (C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.甘氨脱氧胆酸或其立体异构体或其衍生物在制备用于预防和/或治疗人或哺乳动物肝内胆汁淤积的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：甘氨脱氧胆酸的衍生物或为其在药学上可接受的盐，或为其在药学上可接受的酯。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述肝内胆汁淤积至少部分由人或哺乳动物体内法尼醇X受体(FXR)下游信号抑制引起。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述FXR下游信号抑制是由人或哺乳动物肠道内拟杆菌丰度升高引起的。5.根据权利要求1或2所述的应用...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐波，杨仕明，刘爽，唐黎，
申请(专利权)人：中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院，
类型：发明
国别省市：