一种可二次膨胀的栓塞微球及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种可二次膨胀的栓塞微球，由乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸钠、丙烯酰胺、2

【技术实现步骤摘要】
一种可二次膨胀的栓塞微球及其制备方法


[0001]本专利技术涉及生物医学和高分子材料
，特别涉及一种可二次膨胀的栓塞微球及其制备方法。

技术介绍

[0002]近年来介入栓塞治疗在临床医学中发挥着越来越重要的作用，在治疗毛细血管瘤、动静脉畸形、动静脉瘘、富血管肿瘤以及子宫肌瘤等疾病中起到了不可替代的作用。它的应用使得一些原本危险性很大的手术得到了更为安全的治疗。理想的栓塞要实现对供血完全、永久性的阻断，因此要求栓塞剂既要能够顺利进入到预栓塞血管，又能够与血管形状充分贴合、受血液冲刷不脱落。
[0003]目前市场上的栓塞微球产品均为以聚乙烯醇(PVA)等为主要材料的水凝胶微球，具有较好的弹性和较高的压缩后回复率，此类微球进入血管后随血液移动到血管直径小于微球直径的位置即被卡住形成栓塞，但由于自身固有的类球体形状，随形性较差，无法和血管形状形成良好的契合，特别在一些形状复杂或弹性较差的血管中无法获得良好的栓塞效果，倘若针对此类血管采用更大直径的此类微球，球体直接挤压可能会带来血管损伤的风险导致更严重医疗情况发生，更有可能的是球体都无法经输送到达准确位置形成有效栓塞。

技术实现思路

[0004]为了克服上述现有技术的不足，本专利技术提供了一种可二次膨胀的栓塞微球。
[0005]为达到上述目的，本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0006]一种可二次膨胀的栓塞微球，由乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸钠、丙烯酰胺、2
‑
丙烯酰胺<br/>‑2‑
甲基丙磺酸、2
‑
丙烯酰胺
‑2‑
甲基丙磺酸钠、烯丙基胺、烯丙基胺盐酸盐、二甲基二烯丙基氯化铵、甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱中一种或多种单体交联聚合而成。
[0007]作为优选，干燥状态下直径为30
‑
400μm，先放入20℃纯水中1
‑
2h首次膨胀至2
‑
3倍直径，再取出放入ph＝7.4的37℃PBS缓冲液中48
‑
72h再次膨胀，微球再次膨胀后直径相比首次膨胀后直径增大10
‑
30％。
[0008]一种基于上述的可二次膨胀的栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
[0009]S1.水相的制备：取单体、纯水、交联剂和引发剂经超声充分混匀得到水相，在混匀过程中用氢氧化钠调节水相pH值至5.5
‑
6.5，其中单体和水相质量比为10
‑
60％，交联剂和单体质量比为0.01
‑
2％，引发剂和单体质量比为0.05
‑
0.5％；
[0010]S2.油相的制备：取乳化剂和白油机械搅拌均匀得到油相，其中乳化剂和油相质量比为2
‑
6％；
[0011]S3.微球的合成：按质量比1:1
‑
3:1取油相和水相混合，经预分散后转移到反应釜中在60℃和氮气保护下反应2
‑
4h，将沉淀产物依次洗涤、冷干和筛分后得到可二次膨胀的
栓塞微球。
[0012]作为优选，所述步骤S1中复合交联剂包括不可水解型交联剂和可水解型交联剂，所述不可水解型交联剂由N,N
’‑
亚甲基双丙烯酰胺、双烯丙基聚乙二醇醚、烯丙基数量为2
‑
4的季戊四醇烯丙基醚烯中一种或多种组成，所述可水解型交联剂由二甲基丙烯酸乙二醇酯、二丙烯酸乙二醇酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、丙烯酸数量为2
‑
4的季戊四醇丙烯酸酯、丙烯酸数量为2
‑
6的聚二季戊四醇丙烯酸酯中一种或多种组成。
[0013]作为优选，所述步骤S1中引发剂为过硫酸盐。
[0014]作为优选，所述步骤S2中油相制备时可掺入辅助引发剂，所述辅助引发剂为四甲基乙二胺，所述辅助引发剂和和引发剂质量相等。
[0015]作为优选，所述步骤S2中乳化剂为司盘
‑
60、司盘
‑
65、司盘
‑
80、吐温
‑
60、吐温
‑
65、吐温
‑
80中的一种。
[0016]作为优选，所述步骤S2中乳化剂为司盘
‑
60、司盘
‑
65、司盘
‑
80、吐温
‑
60、吐温
‑
65和吐温
‑
80中多种的组合，其HLB值为4
‑
7。
[0017]作为优选，所述步骤S3采用机械搅拌器、均质机或超声波分散仪实现预分散。
[0018]作为优选，所述步骤S3中反应釜工作时搅拌转速为500
‑
1000rpm。
[0019]目前市场上以聚乙烯醇等为主要材料的水凝胶微球均呈现由亲水性高分子聚合物交联形成的网络结构，其含水量和弹性与交联度有关，一般来说水凝胶吸水率随交联度降低而升高，质地也变软直至呈无定型态，本专利技术中水凝胶微球的合成过程涉及两类交联剂，其中不可水解型交联剂形成的交联结构是较稳定的酰胺键或醚键，第二类可水解型交联剂形成的交联结构中含有酯键，酯键在含水环境下会逐步水解成对应的酸和醇，导致微球的交联程度逐渐降低而吸水率逐渐升高，因而微球先快速地吸水膨胀后再缓慢地吸水膨胀，并在模拟人体血管环境(即ph＝7.4的37℃PBS缓冲液)中取得了合适的二次膨胀率。
[0020]由于上述技术方案的运用，本专利技术与现有技术相比具有下列有益效果：
[0021]本专利技术提出的一种可二次膨胀的栓塞微球能够在水中或者药物溶液中初次膨胀，输送至血管中栓塞位置后在体温下血管环境中再次膨胀，且膨胀速度缓慢、膨胀率有限，十分地安全可控，克服了当前水凝胶栓塞微球产品由于自身固有的类球体形状导致随形性较差使其在一些形状复杂或弹性较差的血管中栓塞效果不佳的缺陷，通过二次膨胀使自身具备随形性，充分贴合血管形状，不仅强化了栓塞效果，更易实现永久栓塞，而且拓宽了水凝胶栓塞微球的应用范围，针对供养血管形状复杂或弹性较差的病变部位，提高了介入栓塞治疗的可行性。
[0022]在本专利技术提出的以单体为工艺起点经反相乳液聚合形成水凝胶微球的制备方法中，可通过不同单体的共聚组合增加微球的可设计度，如正负电荷修饰、一定程度的亲疏水性，以满足不同药物的负载需求，相比先通过交联高分子溶液再进行功能化的技术方案，本专利技术的技术路线更简单纯净，避免了多步化学反应产生的杂质和副产物及其带来的风险，此外，本专利技术中微球在初次膨胀时，干燥球体吸水外形重建后呈规整球形，弹性好，更易通过微导管注射到患处。
具体实施方式
[0023]下面结合具体实施例，对本专利技术的内容做进一步的详细说明(下列实施例中份数
均为质量份数)：
[0024]实施例1：
[0025]S1.水相的制备：取3份乙烯基吡咯烷酮、7份纯水、0.015份过硫酸钾、0.03本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可二次膨胀的栓塞微球，其特征在于：由乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸钠、丙烯酰胺、2
‑
丙烯酰胺
‑2‑
甲基丙磺酸、2
‑
丙烯酰胺
‑2‑
甲基丙磺酸钠、烯丙基胺、烯丙基胺盐酸盐、二甲基二烯丙基氯化铵、甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱中一种或多种单体交联聚合而成。2.根据权利要求1所述的一种可二次膨胀的栓塞微球，其特征在于：干燥状态下直径为30
‑
400μm，先放入20℃纯水中1
‑
2h首次膨胀至2
‑
3倍直径，再取出放入ph＝7.4的37℃PBS缓冲液中48
‑
72h再次膨胀，微球再次膨胀后直径相比首次膨胀后直径增大10
‑
30％。3.一种根据权利要求1和2中任一项所述的可二次膨胀的栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：。S1.水相的制备：取单体、纯水、交联剂和引发剂经超声充分混匀得到水相，在混匀过程中用氢氧化钠调节水相pH值至5.5
‑
6.5，其中单体和水相质量比为10
‑
60％，交联剂和单体质量比为0.01
‑
2％，引发剂和单体质量比为0.05
‑
0.5％；S2.油相的制备：取乳化剂和白油机械搅拌均匀得到油相，其中乳化剂和油相质量比为2
‑
6％；S3.微球的合成：按质量比1:1
‑
3:1取油相和水相混合，经预分散后转移到反应釜中在60℃和氮气保护下反应2
‑
4h，将沉淀产物依次洗涤、冷干和筛分后得到可二次膨胀的栓塞微球。4.根据权利要求3所述的一种可二次膨胀的栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中复合交联剂包括不可水解型交联剂和可水解型交联剂，所述不可水...

【专利技术属性】
技术研发人员：李海，
申请(专利权)人：环心医疗科技苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：