聚（α-L-谷氨酸）接枝聚乙二醇单甲醚及其钠盐与制备方法技术

本发明专利技术涉及药用高分子，具体涉及聚(α

【技术实现步骤摘要】
聚（
α
‑
L
‑
谷氨酸）接枝聚乙二醇单甲醚及其钠盐与制备方法


[0001]本专利技术涉及药用高分子，具体涉及聚(α
‑
L
‑
谷氨酸)接枝聚乙二醇单甲醚及其钠盐与制备方法。

技术介绍

[0002]聚乙二醇(PEG)具有无毒、无免疫原性、优良的血液相容性、极好的亲水性等而被广泛应用在药学和生物医用材料中。同其它合成聚合物相比，人工合成的聚氨基酸衍生物由于有非常特殊的性质，比如手性(D或L)，多肽链独特的二级结构：如α
‑
螺旋结构和β折叠片等，而和细胞、组织以及其它生物成分显示出良好的相容性。各种官能团能被较容易地引入到许多天然存在的氨基酸上。此外，聚氨基酸衍生物还具有生物降解性能，控制侧链基团的亲疏水性即可改变降解速度。具有亲、疏水两性微观结构的聚合物也具有良好的生物相容性。通过接枝共聚将疏水的聚γ
‑
苄基L
‑
谷氨酸和亲水的聚乙二醇连接在一起形成的接枝共聚物，不仅兼具两者的优点，而且具有亲疏水微相分离结构，因此合成的接枝共聚物作为缓释控释药物载体和可降解生物医用材料具有极好的应用前景。这种接枝共聚物及其制备方法仍有待改进。

技术实现思路

[0003]本专利技术提供一种聚(α
‑
L
‑
谷氨酸)接枝聚乙二醇单甲醚(PG
‑
3)的制备方法，包括 PG
‑
2与PG
‑
C通过接枝反应生成PG
‑
3；其中对制成的PG
‑
3使用甲基叔丁基醚析晶并打浆，去除杂质。
[0004]反应路线如下：
[0005][0006]其中，m平均值为20～230，n为100～160，x+y为100～160，y为5～8。
[0007]优选地，还包括采用甲苯对PG
‑
C进行精制的步骤；更优选控制PG
‑
C的水分0.2％以下。
[0008]本专利技术还提供一种聚(α
‑
L
‑
谷氨酸)接枝聚乙二醇单甲醚钠盐(PG)的制备方法，包括聚(α
‑
L
‑
谷氨酸)接枝聚乙二醇单甲醚(PG
‑
3)与碱性弱酸钠盐或氢氧化钠进行反应，将反应产物超滤，其中所用超滤膜截留分子量为3KD～20KD道尔顿，优选为10KD道尔顿。
[0009]反应路线如下：
[0010][0011]其中，x＝100
‑
155，y＝0
‑
55，z＝5～8，x+y+z＝105～160；m＝20～230。
[0012]优选地，所述碱性弱酸钠盐选自碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸钠、磷酸钠。
[0013]优选地，PG
‑
3的Mn为30000～60000。
[0014]优选地，PG的Mn为30000～60000，和/或PG的分散系数PD小于2。
[0015]进一步地，超滤压力优选为0.1
‑
0.15Mpa。
[0016]进一步地，还包括对PG进行冻干的步骤。其中，冻干的温度范围为
‑
30℃至0℃，优选为
‑
5℃，压力范围为
‑
0.2mbar至
‑
0.01mbar，优选为
‑
0.1mbar。冻干时间为48
‑
72h。在一些实例中，冻干温度为
‑
5℃，压力为
‑
0.1mbar。在优化后的冻干工艺下，可制备得到状态松散的部分结晶的产物，该产物有稳定的熔点范围。
[0017]上述聚(α
‑
L
‑
谷氨酸)接枝聚乙二醇单甲醚钠盐(PG)的制备方法还包括按上述方法制备聚(α
‑
L
‑
谷氨酸)接枝聚乙二醇单甲醚(PG
‑
3)的步骤。
[0018]上述聚(α
‑
L
‑
谷氨酸)接枝聚乙二醇单甲醚钠盐(PG)的制备方法还包括制备PG
‑
2 的步骤；并进一步制备PG
‑
3。其中制备PG
‑
2的反应如下：
[0019][0020]优选地，对制成的PG
‑
2使用甲基叔丁基醚析晶并打浆，反复调酸碱，水洗并离心，去除其杂质。
[0021]优选地，控制PG
‑
2的pH为1.0～2.0。
[0022]优选地，控制PG
‑
2的Mn为15000～32000。
[0023]优选地，在制备PG
‑
2的反应中加入充分当量的氢溴酸醋酸溶液。
[0024]优选地，控制PG
‑
2在DMF中溶解度≥100mg/ml。这样有利于后续PG
‑
3的反应，且有利于PG
‑
3的Mn的控制。
[0025]优选地，控制PG
‑
2的水分含量≤7％。
[0026]上述聚(α
‑
L
‑
谷氨酸)接枝聚乙二醇单甲醚钠盐(PG)的制备方法还包括制备PG
‑
1 的步骤；并进一步制备PG
‑
2。其中制备PG
‑
1的反应路线如下：
[0027][0028]其中，PG
‑
A的水分含量≤0.1％。
[0029]优选地，还包括使用四氢呋喃为溶剂，正己烷为反溶剂对PG
‑
A进行精制。
[0030]优选地，在PG
‑
A和正己胺反应制备PG
‑
1的过程中，使用乙醚或甲基叔丁基醚为析晶溶剂。
[0031]本专利技术还提供上述方法制备的聚(α
‑
L
‑
谷氨酸)接枝聚乙二醇单甲醚钠盐(PG)。
[0032]进一步地，所述聚(α
‑
L
‑
谷氨酸)接枝聚乙二醇单甲醚钠盐(PG)的Mn在30000
‑ꢀ
60000，和/或，分散系数PD小于2。
[0033]本专利技术还提供聚(α
‑
L
‑
谷氨酸)接枝聚乙二醇单甲醚钠盐，其结构式如下所示：
[0034][0035]其中，x＝100
‑
155，y＝0
‑
55，z＝5～8，x+y+z＝105～160；m＝20～230；
[0036]优选地，所述聚(α
‑
L
‑
谷氨酸)接枝聚乙二醇单甲醚钠盐的Mn在30000
‑
60000，和/ 或，分散系数PD小于2。
[0037]本专利技术还提供上述聚(α
‑
L<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种聚(α
‑
L
‑
谷氨酸)接枝聚乙二醇单甲醚(PG
‑
3)的制备方法，其特征在于，包括：PG
‑
2与PG
‑
C通过接枝反应生成PG
‑
3；其中对制成的PG
‑
3使用甲基叔丁基醚析晶并打浆，去除杂质；反应路线如下：其中，m平均值为20～230，n为100～160，x+y为100～160，y为5～8；优选地，还包括采用甲苯对PG
‑
C进行精制的步骤；更优选控制PG
‑
C的水分0.2％以下。2.一种聚(α
‑
L
‑
谷氨酸)接枝聚乙二醇单甲醚钠盐(PG)的制备方法，其特征在于，包括：聚(α
‑
L
‑
谷氨酸)接枝聚乙二醇单甲醚(PG
‑
3)与碱性弱酸钠盐或氢氧化钠进行反应，将反应产物超滤，其中所用超滤膜截留分子量为3KD
‑
20KD道尔顿；反应路线如下：其中，x＝100
‑
155，y＝0
‑
55，z＝5～8，x+y+z＝105～160；m＝20～230；优选地，所述碱性弱酸钠盐选自碳酸氢钠、碳酸钠、乙酸钠、磷酸钠；优选地，PG
‑
3的Mn为30000～60000；优选地，PG的Mn为30000～60000，和/或PG的分散系数PD小于2。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所用超滤膜截留分子量为10K道尔顿；和/或，超滤压力为0.1
‑
0.15Mpa；和/或，还包括对PG进行冻干的步骤，其中，冻干的温度范围为
‑
30℃至0℃；压力范围为
‑
0.2mbar至
‑
0.01mbar；优选冻干温度为
‑
5℃，压力为
‑
0.1mbar。4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，还包括按权利要求1所述方法制备PG
‑
3。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，还包括制备PG
‑
2的步骤；制备P...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶秀梅，王玉冲，刘霞，宋祺，窦娇娇，杨文祥，马丽端，何明锐，陈成军，
申请(专利权)人：北京诺康达医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：