高效髓过氧化物酶可活化成像剂制造技术

本文提供了可用作成像剂的化合物。本文提供的示例性化合物可用作使用磁共振或核成像技术的髓过氧化物酶成像剂。还提供了用于制备本文提供的化合物的方法和使用所述化合物的诊断方法。诊断方法。

High efficiency myeloperoxidase activatable imaging agent

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】高效髓过氧化物酶可活化成像剂
[0001]联邦政府资助的研究或开发
[0002]本专利技术是根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号NS103998和HL150305在政府支持下进行的。政府享有本专利技术中的某些权利。
[0003]相关申请交叉引用
[0004]本申请要求于2019年12月17日提交的美国临时申请序列号62/949,336的权益，所述美国临时申请的公开内容通过引用整体并入本文。


[0005]本专利技术涉及可用作成像剂的化合物，并且更具体地涉及可用作髓过氧化物酶成像剂的化合物。

技术介绍

[0006]髓过氧化物酶(MPO)是一种在中性粒细胞和M1型小胶质细胞和巨噬细胞中表达的促炎酶，但不被抗炎M2型小胶质细胞和巨噬细胞表达(参见例如Swirski等人,《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》,2010,120:2627
‑
2634；Bradley等人,《血液(Blood)》,1982,60:618
‑
622；和Scholz等人《实验血液学(Exp.Hematol.)》,2004,32:270
‑
276)。虽然MPO是先天免疫的组成部分，但它在分泌异常时也会损害组织。

技术实现思路

[0007]本申请尤其提供了一种式I化合物：
[0008][0009]或其药学上可接受的盐，其中：
[0010]环A选自由以下组成的组：C6‑r/>10
芳基、4
‑
16元杂环烷基和5
‑
16元杂芳基；
[0011]环B选自由以下组成的组：C6‑
10
芳基、4
‑
16元杂环烷基和5
‑
16元杂芳基；
[0012]L1选自由以下组成的组：NHC(O)L2、NHC(O)
‑
L2‑
C(O)NH、L2‑
NHC(O)
‑
L2、L2‑
NHC(O)
‑
L2‑
NHC(O)和L2‑
NHC(O)
‑
L2‑
NHC(O)
‑
L2‑
；
[0013]每个L2独立地选自由以下组成的组：C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基氧基和C1‑4亚烯基；
[0014]R1包括螯合基团和金属；
[0015]R2和R3各自独立地选自由以下组成的组：OR
a
、C(O)R
a
和OC(O)R
a
；
[0016]每个R
a
独立地选自由以下组成的组：H和C1‑4烷基；
[0017]m为0、1、2、3或4；并且
[0018]n为0、1、2、3或4。
[0019]在一些实施例中，环A选自由以下组成的组：苯基、双环8
‑
16元杂环烷基、三环8
‑
16元杂环烷基、双环8
‑
16元杂芳基和三环8
‑
16元杂芳基。在一些实施例中，环A选自由以下组成的组：
[0020]020]以及
[0021]其中表示环A与L1之间的键。
[0022]在一些实施例中，m为1或2。在一些实施例中，m为1。
[0023]在一些实施例中，每个R2独立地选自由以下组成的组：OH、OCH3、C(O)CH3和OC(O)CH3。在一些实施例中，每个R2为OH。
[0024]在一些实施例中，环A选自由以下组成的组：
[0025]以及
[0026]其中表示环A与L1之间的键。
[0027]在一些实施例中，环A选自由以下组成的组：
[0028]以及
[0029]其中表示环A与L1之间的键。
[0030]在一些实施例中，环B选自由以下组成的组：苯基、双环8
‑
16元杂环烷基、三环8
‑
16元杂环烷基、双环8
‑
16元杂芳基和三环8
‑
16元杂芳基。在一些实施例中，环B选自由以下组成的组：
[0031][0031]以及
[0032]其中表示环B与L1之间的键。
[0033]在一些实施例中，n为1或2。在一些实施例中，n为1。
[0034]在一些实施例中，每个R3独立地选自由以下组成的组：OH、OCH3、C(O)CH3和OC(O)CH3。在一些实施例中，每个R3为OH。
[0035]在一些实施例中，环B选自由以下组成的组：
[0036]036]以及
[0037]其中表示环B与L1之间的键。
[0038]在一些实施例中，环B选自由以下组成的组：
[0039][0039]以及
[0040]其中表示环B与L1之间的键。
[0041]在一些实施例中，环A和环B相同。在一些实施例中，环A和环B不同。
[0042]在一些实施例中，环A和环B各自为
[0043]在一些实施例中，L1为L2‑
NHC(O)
‑
L2‑
NHC(O)
‑
L2‑
，并且每个L2为独立选择的C1‑4亚烷基。
[0044]在一些实施例中，L1为：
[0045][0046]其中：
[0047]表示L1与环A之间的键；
[0048]表示L1与环B之间的键；并且
[0049]表示L1与R1之间的键。
[0050]在一些实施例中，R1的所述金属选自由以下组成的组：Gd
3+
、Mn
2+
、
68
Ga、
64
Cu和
111
In。在一些实施例中，R1的所述金属是Gd
3+
。在一些实施例中，R1的所述螯合基团选自由以下组成的组：
[0051]以及
[0052]其中M是所述金属并且表示R1与L1之间的键。
[0053]在一些实施例中，R1是：
[0054][0055]其中表示R1与L1之间的键。
[0056]在一些实施例中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式II化合物：
[0057][0058]或其药学上可接受的盐。
[0059]在一些实施例中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式III化合物：
[0060][0061]或其药学上可接受的盐。
[0062]在一些实施例中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式IV化合物：
[0063][0064]或其药学上可接受的盐。
[0065]在一些实施例中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式Vb化合物：
[0066][0067]或其药学上可接受的盐，其中M是所述金属。
[006本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A选自由以下组成的组：C6‑
10
芳基、4
‑
16元杂环烷基和5
‑
16元杂芳基；环B选自由以下组成的组：C6‑
10
芳基、4
‑
16元杂环烷基和5
‑
16元杂芳基；L1选自由以下组成的组：NHC(O)L2、NHC(O)
‑
L2‑
C(O)NH、L2‑
NHC(O)
‑
L2、L2‑
NHC(O)
‑
L2‑
NHC(O)和L2‑
NHC(O)
‑
L2‑
NHC(O)
‑
L2‑
；每个L2独立地选自由以下组成的组：C1‑4亚烷基、C1‑4亚烷基氧基和C1‑4亚烯基；R1包括螯合基团和金属；R2和R3各自独立地选自由以下组成的组：OR
a
、C(O)R
a
和OC(O)R
a
；每个R
a
独立地选自由以下组成的组：H和C1‑4烷基；m为0、1、2、3或4；并且n为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自由以下组成的组：苯基、双环8
‑
16元杂环烷基、三环8
‑
16元杂环烷基、双环8
‑
16元杂芳基和三环8
‑
16元杂芳基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自由以下组成的组：组：以及其中表示环A与L1之间的键。4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1或2。5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。6.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2独立地选自由以下组成的组：OH、OCH3、C(O)CH3和OC(O)CH3。7.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2为OH。8.根据权利要求1、6和7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自由以下组成的组：
以及其中表示环A与L1之间的键。9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自由以下组成的组：组：以及其中表示环A与L1之间的键。10.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B选自由以下组成的组：苯基、双环8
‑
16元杂环烷基、三环8
‑
16元杂环烷基、双环8
‑
16元杂芳基和三环8
‑
16元杂芳基。11.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B选自由以下组成的组：以下组成的组：以及
其中表示环B与L1之间的键。12.根据权利要求1到11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1或2。13.根据权利要求1到11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。14.根据权利要求1到13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自由以下组成的组：OH、OCH3、C(O)CH3和OC(O)CH3。15.根据权利要求1到13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3为OH。16.根据权利要求1到11、14和15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B选自由以下组成的组：以及其中表示环B与L1之间的键。17.根据权利要求1到11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B选自由以下组成的组：由以下组成的组：以及其中表示环B与L1之间的键。18.根据权利要求1到17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A和环B相同。19.根据权利要求1到17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A和环B不同。
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A和环B各自为21.根据权利要求1到20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为L2‑
NHC(O)
‑
L2‑
NHC(O)
‑
L2‑
，并且每个L2为独立选择的C1‑4亚烷基。22.根据权利要求1到20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为：其中：表示L1与环A之间的键；
‑‑‑‑‑‑
表示L1与环B之间的键；并且
‑
表示L1与R1之间的键。23.根据权利要求1到22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1的所述金属选自由以下组成的组：Gd
3+
、Mn
2+
、
68
Ga、
64
Cu和
111
In。24.根据权利要求1到22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1的所述金属为Gd
3+
。25.根据权利要求1到22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1的所述螯合基团选自由以下组成的组：
以及其中M是所...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰，
申请(专利权)人：总医院公司，
类型：发明
国别省市：