一种荷载177Lu的可降解高分子材料微球及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种荷载177Lu的可降解高分子材料微球及其制备方法和应用，该微球由内到外依次为壳聚糖层、177Lu标记聚多巴胺层和聚多巴胺封锁层。制备方法包括以下步骤：S1、采用乳化交联法制备壳聚糖微球悬液；S2、采用177Lu标记聚多巴胺，并使177Lu标记聚多巴胺包裹在壳聚糖微球外侧，同时在77Lu标记聚多巴胺外侧形成聚多巴胺封锁层，获得可降解高分子材料微球。本发明专利技术的微球具有良好的生物相容性，且比重较小，释放可用于核素显像的γ射线，解决了现有90Y微球高比重材料引起药物体内分布不均匀、材料难以降解导致无法多次治疗和难以对术后患者体内药物分布实时影像监测的问题，本发明专利技术的微球荷载稳定，适用于非永久性放射性血管栓塞治疗。栓塞治疗。栓塞治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种荷载177Lu的可降解高分子材料微球及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及栓塞制备
，具体涉及一种荷载177Lu的可降解高分子材料微球及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肝癌目前是我国高发病率和高致死率的主要恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌约占70％，手术、消融、介入治疗是目前肝癌治疗的三类主要方案，其中手术和消融治疗多适用于早期肝癌，而目前大多数肝癌诊断明确已处于中晚期，失去了手术和消融治疗的机会，介入治疗成为唯一的姑息治疗方案。
[0003]介入治疗主要包括经导管肝动脉介入化疗栓塞(TACE,transcatheter arterial chemoembolization)和经导管肝动脉介入放射性栓塞(TARE,transarterial radioembolization)，TARE在肿瘤抑制率，改善患者生存质量和延长患者生存率上更优于TACE，目前在欧美已有两种产品被批准上市，包括90Y
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玻璃微球和90Y
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树脂微球，我国也已逐渐开展90Y微球的临床治疗。
[0004]尽管如此，但两种90Y微球的主材料玻璃与树脂在体内难以降解，难以开展二次治疗；且微球比重大，给药困难。另一方面，90Y核素本身为纯β射线，难以完成有效的核素成像，也导致目前对术后患者的体内监控手段有限。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种荷载177Lu的可降解高分子材料微球，以解决现有90Y微球的比重大、难以降解和核素成像难的问题。r/>[0006]此外，本专利技术还提供上述可降解高分子材料微球的制备方法和应用。
[0007]本专利技术通过下述技术方案实现：
[0008]一种荷载177Lu的可降解高分子材料微球，该微球由内到外依次为壳聚糖层、177Lu标记聚多巴胺层和聚多巴胺封锁层。
[0009]本专利技术的177Lu为放射性核素镥
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177。
[0010]本专利技术所述微球的主材料为具有良好生物相容性的壳聚糖和聚多巴胺，其比重低于玻璃和树脂，灌注操作简便，可实现良好的药物肝组织内分布。
[0011]本专利技术所述微球的放射性核素为177Lu，半衰期为6.7天，已被开发用于神经内分泌肿瘤、前列腺癌的治疗，具有良好的医用安全性和有效性；同时，177Lu不但可释放β射线用于肿瘤治疗，还可释放208keV的γ射线用于SPECT/CT监测，便于放射性药物分布和剂量监控；此外，177Lu的γ射线能量较低，对患者的周围环境辐射影响更低，可更好的保护手术操作者和术后照料者。
[0012]试验证明：本专利技术所述微球的177Lu荷载率可达40～150mCi/mg，较现有临床所用90Y树脂微球或90Y玻璃微球的核素荷载率更佳；其在0.9％生理盐水中，每日177Lu释放率
约为0.51％，与90Y玻璃微球提交的安全文件中所述相当，具有良好的稳定性。
[0013]综上，本专利技术所述微球具有良好的生物相容性，且比重较小，释放γ射线，解决了现有90Y玻璃、树脂微球的高比重材料引起药物体内分布不均匀、材料难以降解导致无法多次治疗和难以对术后患者体内药物分布实时影像监测问题，且本专利技术所述微球荷载稳定，适用于非永久性放射性血管栓塞治疗。
[0014]一种荷载177Lu的可降解高分子材料微球的制备方法，包括以下步骤：
[0015]S1、采用乳化交联法制备壳聚糖微球悬液；
[0016]S2、采用177Lu标记聚多巴胺，并使177Lu标记聚多巴胺包裹在壳聚糖微球外侧，同时在77Lu标记聚多巴胺外侧形成聚多巴胺封锁层，获得可降解高分子材料微球。
[0017]通过本专利技术所述方法制备的微球为三层复合微球；扫描电镜下观察可发现，微球形貌为规整的球形结构，粒径均一，表面光滑，平均粒径约在20
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30um。每毫克所含微球数目约在30,000到10,0000个。
[0018]通过本专利技术所述方法制备的微球，177Lu荷载率可达40～150mCi/mg。
[0019]进一步地，制备壳聚糖微球包括以下步骤：
[0020]S11、向液体石蜡中，滴加表面活性剂溶液，充分搅拌，混合均匀获得溶液A；
[0021]S12、取壳聚糖粉末，溶于醋酸溶液获得壳聚糖溶液，溶解均匀获得溶液B；
[0022]S13、将溶液A加热至40～85℃，在搅拌状态下，将溶液B滴入溶液A中，持续反应，获得溶液C；
[0023]S14、保持反应状态不变，向溶液C中滴加戊二醛溶液，继续交联反应，使水相液体固化、成型后，停止加热及搅拌，获得产物微球悬液；
[0024]S15、清洗产物微球悬液获得壳聚糖微球悬液。
[0025]进一步地，步骤S11中，表面活性剂溶液至少包括span80、tween
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20和十二烷基苯磺酸钠中的一种。
[0026]进一步地，步骤S13中，采用水浴加热。
[0027]进一步地，制备可降解高分子材料微球包括以下步骤：
[0028]S21、分别配置聚多巴胺溶液和Tris
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hcl溶液，并将二者混合均匀获得混合液，向混合液中加入177Lu
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LuCl3溶液，搅拌，获得177Lu
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聚多巴胺纳米悬液；
[0029]S22、离心177Lu
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聚多巴胺纳米悬液，去除上清中未结合的177Lu
3+
，收集下方沉淀，使用超纯水洗涤重悬，获得177Lu
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聚多巴胺纳米悬液；
[0030]S23、将步骤S22获得的177Lu
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聚多巴胺纳米悬液与壳聚糖微球悬液混合，加入多巴胺盐酸盐溶液和Tris
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hcl溶液，搅拌反应，然后离心，获得可降解高分子材料微球。
[0031]进一步地，步骤S1中，搅拌时间为2～4h。
[0032]进一步地，步骤S23中，177Lu
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聚多巴胺纳米悬液与壳聚糖微球悬液的体积比为1：1
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50；多巴胺盐酸盐溶液的体积等于177Lu
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聚多巴胺纳米悬液与壳聚糖微球悬液混合后的体积；Tris
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hcl溶液的体积为177Lu
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聚多巴胺纳米悬液与壳聚糖微球悬液混合后体积的0.5～5倍。
[0033]例如：177Lu
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聚多巴胺纳米悬液的体积为1
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10ml，壳聚糖微球悬液则为10
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50ml。
[0034]一种荷载177Lu的可降解高分子材料微球在制备非永久性放射性血管栓塞治疗药物中的应用。
[0035]一种荷载177Lu的可降解高分子材料微球在制备肝癌放疗药物中的应用。
[0036]本专利技术所述可降解高分子材料微球可通过肝动脉介入的给药方式，完成对肝癌区域的动脉栓塞，并可通过SPECT/CT进本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种荷载177Lu的可降解高分子材料微球，其特征在于，该微球由内到外依次为壳聚糖层、177Lu标记聚多巴胺层和聚多巴胺封锁层。2.如权利要求1所述的一种荷载177Lu的可降解高分子材料微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、采用乳化交联法制备壳聚糖微球悬液；S2、采用177Lu标记聚多巴胺，并使177Lu标记聚多巴胺包裹在壳聚糖微球外侧，同时在77Lu标记聚多巴胺外侧形成聚多巴胺封锁层，获得可降解高分子材料微球。3.根据权利要求2所述的一种荷载177Lu的可降解高分子材料微球的制备方法，其特征在于，制备壳聚糖微球包括以下步骤：S11、向液体石蜡中，滴加表面活性剂溶液，充分搅拌，混合均匀获得溶液A；S12、取壳聚糖粉末，溶于醋酸溶液获得壳聚糖溶液，溶解均匀获得溶液B；S13、将溶液A加热至40～85℃，在搅拌状态下，将溶液B滴入溶液A中，持续反应，获得溶液C；S14、保持反应状态不变，向溶液C中滴加戊二醛溶液，继续交联反应，使水相液体固化、成型后，停止加热及搅拌，获得产物微球悬液；S15、清洗产物微球悬液获得壳聚糖微球悬液。4.根据权利要求3所述的一种荷载177Lu的可降解高分子材料微球的制备方法，其特征在于，步骤S11中，表面活性剂溶液至少包括span80、tween
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20和十二烷基苯磺酸钠中的一种。5.根据权利要求3所述的一种荷载177Lu的可降解高分子材料微球的制备方法，其特征在于，步骤S13中，采用水浴加热。6.根据权利要求2所述的一种荷载177Lu的可降解高分子材料微球的制备方法，其特征在于，制备可降解高分子材料微球包括以下步骤：S21、分别配置聚多巴胺溶液和Tris
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【专利技术属性】
技术研发人员：蔡华伟，肖柳，蔣丽莎，李玉豪，赵祯，李林，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：