通过放射性微粒的瘤内沉积治疗癌症的方法技术

本发明专利技术涉及一种组合物，该组合物包括含有非放射性和放射性同位素的微粒和注射载体，通过放射性和瘤内微粒沉积的联合抗肿瘤作用用于癌症的瘤内治疗，其中通过调节肿瘤内部微粒沉积引起的肿瘤免疫应答来增强由放射性的细胞毒性提供的抗肿瘤作用，从而降低治疗实体瘤所需的放射性剂量。本发明专利技术涉及一种使用放射性的次优肿瘤体积覆盖剂量联合瘤内微粒沉积作为肿瘤控制的手段来治疗实体瘤的方法。为肿瘤控制的手段来治疗实体瘤的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过放射性微粒的瘤内沉积治疗癌症的方法


[0001]本专利技术涉及通过放射性和原位微粒沉积的联合抗肿瘤作用治疗实体瘤的方法，其中通过调节肿瘤内部微粒沉积引起的肿瘤免疫应答来增强由放射性的细胞毒性提供的抗肿瘤作用，从而降低治疗实体瘤所需的放射性剂量。本专利技术涉及一种使用放射性的次优肿瘤体积覆盖剂量联合原位微粒沉积作为肿瘤控制的手段来治疗实体瘤的方法。
[0002]由于极差的预后和频繁的肿瘤复发，恶性脑肿瘤和脑转移通常被认为在成人中是致命的。胶质母细胞瘤是成人中最常见的原发性脑肿瘤。除了胶质母细胞瘤外，来自其他原发性肿瘤的脑转移(包括来自肺癌、皮肤癌和乳腺癌的脑转移)也代表了相当数量的中枢神经系统(CNS)肿瘤。据报道，15
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30％的转移性乳腺癌和肺癌患者会发生脑转移。放疗(RT)是脑肿瘤和转移的一线治疗方法。即使采用涉及手术干预、放疗(RT)和化疗的治疗，这些患有恶性脑肿瘤/转移的患者中只有一小部分在诊断后存活超过2年。胶质母细胞瘤的放射抗性是很大的问题，使得目前的治疗方法无法完全治疗。
[0003]实体癌在复杂的微环境(肿瘤间质)中发展，所述微环境包括显著影响肿瘤生长、转化和转移的非肿瘤细胞(肿瘤间质细胞)。在这些非肿瘤细胞中，分为抑制癌症进展的M1表型和促进癌症进展的M2表型的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是肿瘤发生的重要调节剂。对于大部分间质细胞是TAM(巨噬细胞/小胶质细胞)的最常见脑肿瘤(胶质瘤，如胶质母细胞瘤)来说尤其如此。胶质母细胞瘤浸润是其完全切除的障碍，并且TAM的存在在对放疗的抗性中具有重要作用。因此，将放疗与TAM靶向相结合将有利于治疗常见的脑肿瘤，例如胶质母细胞瘤。
[0004]近距离放疗是一种内部放疗，其中将放射性植入物放置在肿瘤内部或附近。放射性微粒的直接瘤内注射(微近距离放疗)是用于癌症治疗的很有前景的治疗方法。已经对各种形式的钬(Ho
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165/Ho
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166)微粒进行更具体的研究，因为钬为治疗提供了多种优势，包括其适用于体内成像。165
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Ho是稳定的，166
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Ho是纯净的高能β
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发射体(Emax＝1.86MeV，t1/2＝26.8h，γ
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发射＝80keV 6.7％)，β
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粒子的组织穿透性有限(最大8mm)。166
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Ho也是伽马射线发射体，使其适用于SPECT(单光子发射计算机断层扫描)成像。此外，钬是高度顺磁性的，并且具有很高的质量衰减系数，这使得该原子分别在磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT)上可见。
[0005]已经研究了在各种类型的癌症中瘤内注射钬微粒的治疗效果。已经在大鼠前列腺癌模型(Kwak，Cheol Hong et al.，European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2005，32，1400
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1405)、肝细胞癌的IIb期临床试验(Kim et al.，Clinical Cancer Research，2006，12，543
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548)和大鼠恶性胶质瘤(Ryoong Huh et al.，Yonsei Med.J.，2005，46(1)，51
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60)中测试了Ho
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166壳聚糖复合物。已经在肾癌模型(Bult et al.，PLoS One.8(1)2013，e52178.doi：10.1371)、肾癌小鼠模型(W.Bult，Holmium microparticles for intratumoral radioablation，Thesis，University of Utrecht，2010)、猫口腔鳞状细胞癌(Nimwegen et al.，Vet.Comp.Oncol.，2017，DOI：10.1111/vco.12319)和头颈部鳞状细胞癌(Bakker et al.，Nuclear Medicine communications，
2018，39，213
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221)中测试了Ho
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166乙酰丙酮化物微球(HoAcAcMS)。
[0006]观察到了有希望的结果。然而，治疗效果微乎其微，特别是对于大肿瘤(人类和家畜研究)。这可以通过有效放射剂量的肿瘤覆盖不完全来解释，因为在该领域认识到(Barani et al.Current Understanding and Treatment of Gliomas pp 49
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Springer Edition，2015)以有效放射剂量完全覆盖肿瘤体积和周围浸润区域(被认为是＞60Gy以实现肿瘤坏死)对于获得治疗效果是至关重要的。据报道，微粒的瘤内施用中的技术困难导致有效放射剂量的肿瘤覆盖不完全。因此，目前的研究旨在满足这一公认的要求，即以有效放射剂量完全覆盖肿瘤，例如，通过改进微粒施用技术。由于经常报道放射性微粒泄漏到肿瘤外，因此该技术还存在潜在的毒性风险。
[0007]结合治疗效果和无毒性的更有效的微近距离放疗方法将是治疗实体瘤的进步。此外，希望有一种能有效治疗与促肿瘤巨噬细胞激活相关的肿瘤(例如主要的常见脑肿瘤，包括胶质母细胞瘤)的微近距离放疗方法。本专利技术的目的是提供具有这些优点的微近距离放疗方法。

技术实现思路

[0008]本专利技术涉及通过放射性和原位微粒沉积的联合抗肿瘤作用治疗实体瘤的方法。本专利技术基于专利技术人的观察，即由放射性的细胞毒性提供的微近距离放疗的抗肿瘤作用通过调节由瘤内微粒沉积引起的肿瘤免疫应答而增强。由于这种增强，治疗实体瘤所需的放射性的剂量减少，允许在癌症治疗中使用放射性的次优肿瘤体积覆盖剂量，其直接后果是使周围的健康组织免受放射引起的毒性。专利技术人研究了瘤内注射Ho
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165/Ho
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166微粒在人胶质母细胞瘤小型猪模型中的治疗效果。令人惊讶的是，他们发现放射性的次优肿瘤体积覆盖剂量导致治疗的动物中有效的肿瘤控制并在不存在可见毒性作用的情况下增加存活率(实施例6；图1，表2、3、4)。该方法有利地包括放射性微粒的瘤内沉积。
[0009]特别地，本专利技术涉及包含微粒和注射载体的组合物通过放射性和瘤内微粒沉积的联合抗肿瘤作用用于癌症的瘤内治疗的用途，所述微粒包含放射性同位素和可能来自相同化学元素的可能的非放射性同位素。
[0010]在一些实施方案中，瘤内微粒沉积引起来自治疗的肿瘤的促肿瘤巨噬细胞(具有M2表型的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)或M2
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TAM)的消耗。
[0011]在一些实施方案中，瘤内微粒沉积引起抗肿瘤免疫应答。
[0012]在一些实施方案中，放射性同位素适用于放疗，特别是内部放疗。在一些实施方案中，放射性同位素选自包括以下的组：钬
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166(Ho
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166本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，所述组合物包括含有适用于内部放疗的放射性同位素的微粒，以及注射载体，所述组合物通过放射性和瘤内微粒沉积的联合抗肿瘤作用用于治疗癌症，其中所述组合物通过瘤内注射施用，有利地以放射性的次优肿瘤体积覆盖剂量施用。2.根据权利要求1所述的组合物，其中在小于95％、85％、75％、65％、55％或35％的肿瘤体积中，优选地在35％至55％的肿瘤体积中施用超过或等于60Gray的吸收剂量。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中在小于95％、85％、75％、65％、55％或35％的肿瘤体积中，优选地在35％至55％的肿瘤体积中施用超过或等于100Gray的吸收剂量。4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中瘤内微粒沉积引起来自治疗的肿瘤的促肿瘤巨噬细胞的消耗。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中瘤内微粒沉积引起抗肿瘤免疫应答。6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述放射性同位素选自包括以下的组：钬
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166、镥
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177、铼
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186或
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188、金
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198、钇
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90、钍
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227、锕
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225及其组合，优选是钬
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166。7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述微粒进一步包括可能来自相同化学元素的非放射性同位素。8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述微粒包括钬
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165和钬
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【专利技术属性】
技术研发人员：伊利耶斯，
申请(专利权)人：食品动物健康农艺与环境学院，
类型：发明
国别省市：