一种生物素及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种生物素及其制备方法，包括以下步骤：(1)产物1和产物2的制备；(2)产物3的制备；(3)硫内酯的制备；(4)格式物的乙醇溶液的制备；(5)加氢物乙醇溶液的制备；(6)生物素的合成；(7)生物素的精制。本发明专利技术提供一种生物素及其制备方法，该方法安全、环保，其可以简便、高收率的得到d

【技术实现步骤摘要】
一种生物素及其制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种生物素及其制备方法。

技术介绍

[0002]生物素也可称为维生素B7，主要存在于大自然中的动植物体内，是一种维持人体正常运动所不可或缺的维生素，也是合成维生素C的必要物质。它是含3个不对称碳原子的双环化合物，共有8种同分异构体，但只有全顺式结构的d
‑
生物素才具有生理活性。d
‑
生物素是一种水溶性的B族维生素，又称维生素H、辅酶R。生物素在自然界普遍存在于动植物体内，尤其是动物的肝、肾、脾、酵母及蛋黄中比较丰富。生物素是羧化酶的辅酶，也是糖、蛋白质和脂肪中间代谢的重要辅酶。人体若缺乏生物素则会引起生长缓慢等营养性疾病、皮炎、食欲不振、恶心、呕吐、脱发、体重降低、贫血、血中胆固醇升高和精神抑郁病症等，因此d
‑
生物素是重要的医药产品和饲料添加剂，市场需求量巨大，其结构式如下：
[0003][0004]d
‑
生物素的生产方法主要有直接提取法、微生物合成法、化学合成法三种。其中随着化学合成法工艺的日益完善，生产成本的降低，化学合成法成为d
‑
生物素的主要来源。化学合成法主要有1949年US2489238公开的Goldberg
‑
Sternbach全合成法。即双苄基生物素5
‑
[(1R,3aS,6aR)
‑
4,6
‑
二苄基
‑5‑
氧代六氢
‑
1H
‑
噻吩并[3,4
‑
d]咪唑
‑1‑
基]戊酸(结构如式II所示)与48％氢溴酸共沸脱苄的d
‑
生物素的制备方法。此法除仅得到33
‑
40％的d
‑
生物素外，仍有30％左右的单苄生物素和25
‑
30％的开环产物((2S,3S,4S)
‑5‑
(3,4
‑
二氨基
‑
四氢噻吩
‑2‑
基)戊酸副产物生成，前者需再行脱苄处理，因此氢溴酸单耗高，操作繁琐，后者要在碱性溶液中与剧毒光气进行环化反应而成d
‑
生物素，劳动保护条例要求苛刻且光气运输和贮藏受到限制，给工业化生产带来不便。CN103788112B、CN104710487B、CN1142166C也公开了以氢溴酸/光气来脱苄/关环的改进方法。但是这种方法的整个过程会产生大量的废水，还要用有机溶剂提取生成的溴化苄，给溴化苄的回收造成难度，不够环保、经济。
[0005][0006]因此，本领域亟需研发一种环保、生产成本低、安全、高收率、高纯度的d
‑
生物素的制备方法，适合工业化生产。

技术实现思路

[0007]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种生物素及其制备方法，该方法安全、环保，其可以简便、高收率的得到d
‑
生物素，提高d
‑
生物素工业化生产的效率并降低生产成本。
[0008]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0009]一种生物素的制备方法，包括以下步骤：
[0010](1)产物1和产物2的制备：将富马酸、去离子水加入反应釜中，升温后滴加溴素，进行溴化反应，反完成后经过滤、干燥得到固体产物；接着将固体产物、苄胺、甲苯加入反应釜，进行回流反应，反应完成后加入液碱，经过滤干燥后得到白色固体；随后将白色固体、液碱加入反应釜溶解，同时滴加二(三氯甲基)碳酸酯甲苯溶液，滴加完成后静置分层，有机层经减压蒸馏，过滤干燥得到产物1，水层加入盐酸酸化至pH为1
‑
2后过滤干燥，得到产物2；
[0011](2)产物3的制备：将步骤(1)中得到的产物1和产物2、甲苯加入反应釜中进行回流反应，反应完成后加入三正丁胺和右胺，进行保温反应，反应后过滤得到固体盐；随后将四氢呋喃、氯化锂、硼氢化钾和甲苯加入反应釜中，接着加入固体盐进行搅拌反应，反应完成后蒸出四氢呋喃，随后加入水搅拌1
‑
2h后静置分层，水层进行萃取、蒸馏浓缩、结晶得到产物3；
[0012](3)硫内酯的制备：将乙酸酐、碳酸钾、硫化氢加入反应釜中升温反应，接着加入步骤(2)中得到的产物3、N,N
‑
二甲基甲酰胺进行回流反应，反应完成后蒸出N,N
‑
二甲基甲酰胺，随后加入甲苯、水溶解，静置分层，有机层减压蒸馏去除甲苯后得到母液，然后将异丙醇加入母液进行冷却、结晶、抽滤、烘干得硫内酯；
[0013](4)格式物的乙醇溶液的制备：将镁粉、四氢呋喃加入反应釜中，充入氮气，开始加热回流，接着滴加1,4
‑
二氯丁烷，滴加完毕后回流4
‑
6h，回流完成后降温，随后滴加步骤(3)中得到的硫内酯，通入CO2后降温，加入水和盐酸，静置分层，有机层依次加入盐酸和水、8％的碳酸钠溶液进行洗涤，接着蒸馏除出溶剂，加入加氢的乙醇，搅拌，得到格氏物的乙醇溶液；
[0014](5)加氢物乙醇溶液的制备：将步骤(4)中得到的格式物的乙醇溶液、95％乙醇加入反应釜中，随后加入钯碳，通入氢气至5
‑
6MPa，进行保温反应，保温完成后降温、压滤，压滤压力为0.2
‑
0.3MPa，所得滤液即为所述加氢物乙醇溶液；
[0015](6)生物素的合成：将步骤(5)中得到的加氢物乙醇溶液加入反应釜中，减压回收
乙醇，加入48％氢溴酸，进行回流分苄，分苄完成后降温至90
‑
100℃，除去粗溴苄，随后向反应液中加入甲苯，搅拌反应，搅拌完成后浓缩，调节pH，接着滴加三光气甲苯溶液和液碱，进行保温反应，保温结束后静置分层，在水相中调节pH至2
‑
3，降温至0℃，经离心、洗涤后得到生物素粗品；
[0016](7)生物素的精制：将步骤(6)中得到的生物素粗品加入到水中，升温至95
‑
98℃溶解，接着加入活性炭，进行保温脱色，随后进行压滤，滤液降温结晶，离心、烘干，得到生物素成品。
[0017]优选的，步骤(1)中所述溴化反应温度为120
‑
130℃，反应时间为1
‑
3h；回流反应温度为120
‑
130℃，反应时间为4
‑
6h；所述富马酸、溴素的质量比为1：1
‑
3，所述固体产物、苄胺、液碱的质量比为1：1.5
‑
2.5：5
‑
10，所述白色固体、滴加二(三氯甲基)碳酸酯甲苯溶液的质量比为1：5
‑
10。
[0018]优选的，步骤(2)中所述右胺的制备方法如下：将50份镁、200份四氢呋喃、200份甲苯加入反应釜中，在68℃下回流，滴加50
‑
60份氯苯，滴加完毕后冷却至4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种生物素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)产物1和产物2的制备：将富马酸、去离子水加入反应釜中，升温后滴加溴素，进行溴化反应，反完成后经过滤、干燥得到固体产物；接着将固体产物、苄胺、甲苯加入反应釜，进行回流反应，反应完成后加入液碱，经过滤干燥后得到白色固体；随后将白色固体、液碱加入反应釜溶解，同时滴加二(三氯甲基)碳酸酯甲苯溶液，滴加完成后静置分层，有机层经减压蒸馏，过滤干燥得到产物1，水层加入盐酸酸化至pH为1
‑
2后过滤干燥，得到产物2；(2)产物3的制备：将步骤(1)中得到的产物1和产物2、甲苯加入反应釜中进行回流反应，反应完成后加入三正丁胺和右胺，进行保温反应，反应后过滤得到固体盐；随后将四氢呋喃、氯化锂、硼氢化钾和甲苯加入反应釜中，接着加入固体盐进行搅拌反应，反应完成后蒸出四氢呋喃，随后加入水搅拌1
‑
2h后静置分层，水层进行萃取、蒸馏浓缩、结晶得到产物3；(3)硫内酯的制备：将乙酸酐、碳酸钾、硫化氢加入反应釜中升温反应，接着加入步骤(2)中得到的产物3、N,N
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二甲基甲酰胺进行回流反应，反应完成后蒸出N,N
‑
二甲基甲酰胺，随后加入甲苯、水溶解，静置分层，有机层减压蒸馏去除甲苯后得到母液，然后将异丙醇加入母液进行冷却、结晶、抽滤、烘干得硫内酯；(4)格式物的乙醇溶液的制备：将镁粉、四氢呋喃加入反应釜中，充入氮气，开始加热回流，接着滴加1,4
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二氯丁烷，滴加完毕后回流4
‑
6h，回流完成后降温，随后滴加步骤(3)中得到的硫内酯，通入CO2后降温，加入水和盐酸，静置分层，有机层依次加入盐酸和水、8％的碳酸钠溶液进行洗涤，接着蒸馏除出溶剂，加入加氢的乙醇，搅拌，得到格氏物的乙醇溶液；(5)加氢物乙醇溶液的制备：将步骤(4)中得到的格式物的乙醇溶液、95％乙醇加入反应釜中，随后加入钯碳，通入氢气至5
‑
6MPa，进行保温反应，保温完成后降温、压滤，压滤压力为0.2
‑
0.3MPa，所得滤液即为所述加氢物乙醇溶液；(6)生物素的合成：将步骤(5)中得到的加氢物乙醇溶液加入反应釜中，减压回收乙醇，加入48％氢溴酸，进行回流分苄，分苄完成后降温至90
‑
100℃，除去粗溴苄，随后向反应液中加入甲苯，搅拌反应，搅拌完成后浓缩，调节pH，接着滴加三光气甲苯溶液和液碱，进行保温反应，保温结束后静置分层，水相调节pH，降温至0℃，经离心、洗涤后得到生物素粗品；(7)生物素的精制：将步骤(6)中得到的生物素粗品加入到水中，升温溶解，接着加入活性炭，进行保温脱色，随后进行压滤，滤液降温结晶，离心、烘干，得到生物素成品。2.根据权利要求1所述的一种生物素的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溴化反应温度为120
‑
130℃，反应时间为1
‑
3h；回流反应温度为120
‑
130℃，反应时间为4
‑
6h；所述富马酸、溴素的质量比为1：1
‑
3，所述固体产物、苄胺、液碱的质量比为1：1.5
‑
2.5：5
‑
10，所述白色固体、滴加二(三氯甲基)碳酸酯甲苯溶液的质量比为1：5
‑
10。3.根据权利要求1所述的一种生物素的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述右胺的制备方法如下：将50份镁、200份四氢呋喃、200份甲苯加入反应釜中，在68℃下回流，滴加50

【专利技术属性】
技术研发人员：张洪真，刘建刚，郭阳，刘小平，
申请(专利权)人：浙江花园营养科技有限公司，
类型：发明
国别省市：