一种N-乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种N

A preparation method of n-ethoxyoxalyl ALANINE ETHYL ESTER

【技术实现步骤摘要】
一种N
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乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法


[0001]本专利技术涉及维生素B6的合成，具体涉及其中间体N
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乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法。

技术介绍

[0002]维生素B6(Vitamin B6)又称吡哆素，其包括吡哆醇、吡哆醛及吡哆胺，在体内以磷酸 酯的形式存在，是一种水溶性维生素，遇光或碱易破坏，不耐高温。吡哆醇耐热，吡哆醛和 吡哆胺不耐高温。市场上，维生素B6主要以盐酸吡哆醇形式出售。
[0003][0004]维生素B6为人体内某些辅酶的组成成分，参与多种代谢反应，尤其是和氨基酸代谢有 密切关系。临床上应用维生素B6制剂防治妊娠呕吐和放射病呕吐。同时可以用于治疗动脉 硬化、秃头、胆固醇过高、膀胱炎、低血糖症、精神障碍、肌肉失调、神经障碍、怀孕初期 的呕吐、超体重、手术后呕吐、对太阳光敏感等。近些年还发现了维生素B6可以抢救异烟 肼中毒、治疗贫血、治疗白细胞减少症、治疗智力发育迟滞、治疗口腔溃疡、治疗动脉硬化 及血栓栓塞性疾病、回乳、治疗帕金森综合征等。
[0005]工业上通常采用化学合成法生产维生素B6，主要有吡啶酮法、噁唑法和其他微生物法。
[0006]“吡啶酮法”是以氯乙酸为起始原料，经酯化、取代、环合等反应合成维生素B6的方 法，1936年首次合成维生素B6，并证明了与天然提取物具有相同的化学结构和生物活性， 此后，世界各国积极开展维生素B6合成研究，从而促进了维生素B6工业的快速发展。
[0007]20世纪60年代，Firestone RA等以N
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甲酰丙氨酸乙酯为起始物，经环合得到关键中 间体4
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甲基
‑5‑
乙氧基噁唑，然后与亲双烯体进行Diels－Alder反应，再经转化处理后得到 维生素B6。这一合成路线具有原料易得、收率高等优点，该方法后来被简称为“噁唑法”。
ꢀ“
噁唑法”应用于生产后显著降低了生产成本，从而导致维生素B6售价大幅下降。
[0008]与“吡啶酮法”相比，“噁唑法”有了很大进步，但也存在一定不足。例如噁唑中间体 合成过程中用到有毒溶剂苯和强腐蚀性的三氯氧磷，维生素B6粗品精制工艺较为复杂等。
[0009]在噁唑法生产维生素B6过程中，有两个重要的中间体化合物：N
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乙氧草酰丙氨酸乙酯 和4
‑
甲基
‑5‑
乙氧基噁唑酸乙酯。
[0010]其中N
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乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法中报道较多的为：将α
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氨基丙酸、工业草酸、 盐酸、乙醇、苯加至反应容器内，加热精馏脱水酯化；加入草酸二乙酯和碱于酯化反应液中 进行反应，制备得到N
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乙氧草酰丙氨酸乙酯。其反应路径如下所述：
[0011][0012]在该反应中使用了有毒溶剂苯，使得后续反应和废水废液处理非常复杂，对员工身体健 康有较大危害。
[0013]罗氏(上海)维生素有限公司采用溶剂替代技术，革除丙氨酸酯化阶段带水剂苯，开发 了国内首条无苯维生素B6生产工艺。新的无苯生产工艺减轻了生产对环境的影响，改善了 操作条件，但由于替代溶剂价格相对较高，工艺复杂性增加，生产成本有所上升。
[0014]如何避免使用有毒溶剂苯，减少对员工身体健康的损害以及减轻对环境的污染和破坏， 同时要实现工艺简单可行、成本不增加，是一个迫切需要解决的问题。

技术实现思路

[0015]本专利技术提供了一种N
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乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法，本专利技术通过大量实验和创新性 的研究发现，通过无水乙醇和甲苯的使用，可以成功将毒性较大的苯替换为毒性较低的溶剂， 通过蒸汽压缩机的使用，使得蒸汽可以二次循环使用，使得能耗大大降低，实现了节能环保。
[0016]本合成工艺采用甲苯进行酯化精馏带水，但由于甲苯和苯物化性质的差异，延长了反应 时间，增加了能耗，为此，为降低生产能耗、缩短反应时间，本专利技术进行了多种尝试，最终 发现了通过无水乙醇以及甲苯的使用，可以替换苯，并且保证收率不降低。通过蒸汽压缩机 的使用，使得蒸汽可以二次循环使用，使得能耗大大降低，实现了节能环保。并且提供了一 种全新的制备N
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乙氧草酰丙氨酸乙酯的反应体系。
[0017]本专利技术提供了一种N
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乙氧草酰丙氨酸乙酯的反应体系(或反应设备)，该体系包括：反 应容器、精馏塔、分水器和蒸汽压缩机；加热所述反应容器使得蒸汽进入精馏塔内；汽相自 精馏塔顶部进入蒸汽压缩机，蒸汽压缩机通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，并将压缩后 的蒸汽输入反应容器中，冷凝后的溶剂进入分水器中连续分出水层，甲苯层经泵泵入塔内。
[0018]优选的，所述反应容器为酯化精馏釜。
[0019]优选的，反应体系还包括过热器，蒸汽压缩机通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，然 后经过过热器输送至反应容器中。
[0020]优选的，反应体系还包括离心泵，蒸汽压缩机通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，然 后经过过热器和离心泵，将蒸汽输入反应容器中。
[0021]优选的，所述分水器为分层器，分层器上端设置有冷凝回收器；冷凝后的溶剂进入分层 器中连续分出水层，甲苯层经泵泵入塔内。
[0022]优选的在分水器之后设置离心泵，甲苯层经离心泵后，泵入塔内。
[0023]最优选的，反应体系包括：反应容器1、精馏塔2、蒸汽压缩机3、过热器4、离心泵5、 分层器6、冷凝回收器7和离心泵8。
[0024]在反应容器1上端设置精馏塔2，汽相自精馏塔2顶部进入蒸汽压缩机3，蒸汽压缩机 3通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，然后经过过热器4和离心泵5，将蒸汽输入反应容 器中。在反应容器1下端设置分层器6，分层器6上设置有冷凝回收器7，冷凝后的溶剂进 入分层器6中连续分出水层，甲苯层经离心泵8泵入塔内。
[0025]所述反应容器优选为酯化精馏釜。
[0026]本专利技术提供了一种N
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乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：将20
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50质量份 L
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丙氨酸、30
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80质量份草酸、无水乙醇分别加至混合容器中，升温至90℃～100℃加热溶解， 然后将溶解液转至酯化精馏釜内，加入甲苯，草酸二乙酯50
‑
100质量份，加热升温进行反 应，汽相自精馏塔顶部进入蒸汽压缩机，蒸汽压缩机通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高， 并将压缩后的蒸汽输入反应容器中，冷凝后的溶剂进入分水器中连续分出水层，甲苯层经泵 泵入流入塔内；当反应进行到20
‑
60小时，再次向酯化精馏釜内加入甲苯及乙醇进行反应精 馏，至分水器基本无水析出、酯化精馏釜内物料水分小于0.1％时，停止反应；常压蒸去甲 苯、乙醇；真空减压蒸除草酸二乙酯，即得N
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乙氧草酰丙氨酸乙酯；
[0027]所述制备方法使用的反应体系包括：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：将20
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50质量份L
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丙氨酸、30
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80质量份草酸、无水乙醇分别加至混合容器中，升温至90℃～100℃加热溶解，然后将溶解液转至酯化精馏釜内，加入甲苯、草酸二乙酯50
‑
100质量份，加热升温进行反应，汽相自精馏塔顶部进入蒸汽压缩机，蒸汽压缩机通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，并将压缩后的蒸汽输入反应容器中，冷凝后的溶剂进入分水器中连续分出水层，甲苯层经泵泵入塔内；当反应进行到20
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60小时，再次向酯化精馏釜内加入甲苯及乙醇进行反应精馏，至分水器基本无水析出、酯化精馏塔内物料水分小于0.1％时，停止反应；常压蒸去甲苯、乙醇；真空减压蒸除草酸二乙酯，即得N
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乙氧草酰丙氨酸乙酯；所述制备方法使用的反应体系包括：酯化精馏釜(1)、精馏塔(2)、蒸汽压缩机(3)、过热器(4)、离心泵(5)、分层器(6)、冷凝回收器(7)和离心泵(8)；在酯化精馏釜(1)上端设置精馏塔(2)，汽相自精馏塔(2)顶部进入蒸汽压缩机(3)，蒸汽压缩机(3)通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，然后经过过热器(4)和离心泵(5)，将蒸汽输入反应容器中；在酯化精馏釜(1)下端设置分层器(6)，分层器(6)上设置有冷凝回收器(7)，冷凝后的溶剂进入分层器(6)中连续分出水层，甲苯层经离心泵(8)泵入塔内。2.如权利要求1所述的一种N
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乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁化，钱国平，卢艳蓉，张彩菊，
申请(专利权)人：浙江花园营养科技有限公司，
类型：发明
国别省市：