用于合成帕罗韦德的中间产物及制备方法技术

本发明专利技术涉及抗病毒药物的制备，具体涉及用于合成帕罗韦德的中间产物及制备方法，两种用于合成帕罗韦德(PF

【技术实现步骤摘要】
用于合成帕罗韦德的中间产物及制备方法


[0001]本专利技术涉及抗病毒药物的制备，具体涉及用于合成帕罗韦德的中间产物及制备方法。

技术介绍

[0002]据美国食品和药物管理局(FDA)当地时间12月22日消息，辉瑞公司的口服新冠药“Paxlovid”当天成为了美国首个获批的口服抗新冠病毒药物。报道称，“Paxlovid”用于治疗轻中度新冠肺炎，适用人群为12岁以上、体重40公斤以上的高危患者。Paxlovid是一种复方制剂，由300mg(2片150mg)nirmatrelvir和一片100mg利托那韦组成，Paxlovid将住院或死亡风险降低89％(症状出现后3天内启动治疗)和88％(症状出现后5天内启动治疗)。Paxlovid活性药物成分中，nirmatrelvir是一种源于辉瑞实验室的新型主蛋白酶(Mpro，也被称为3CL蛋白酶)抑制剂，专门设计用于阻断SARS
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CoV
‑
2Mpro的活性，这种酶是冠状病毒复制所需要的。低剂量利托那韦有助于减缓nirmatrelvir的代谢或分解，使其在较高浓度下在体内保持较长时间的活性，以帮助对抗病毒。
[0003]现有的帕罗韦德(PF
‑
07321332)的合成方法，使用大量缩合剂存在不同程度的消旋风险，甚至引入多种代谢杂质，后处理相对复杂。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于解决现有技术的不足，设计出合成路线中关键的中间体化合物，简化合成路线，降低消旋风险，简化反应后处理步骤。/>[0005]为了实现上述目的，设计一种用于合成帕罗韦德(PF
‑
07321332)的化合物，所述化合物的分子结构为
[0006]一种上述用于合成帕罗韦德的化合物的制备方法，所述化合物制备路线如下：
[0007][0008]一种用于合成帕罗韦德中间产物的制备方法，所述中间产物由上述的化合物合成，由化合物与SM
‑
1反应后制得第二化合物，第二化合物再通过与二氯亚砜反应制备中间产物，制备路线如下：
[0009]第一步，
[0010]第二步，
[0011]一种由上述方法直接制得的中间产物，所述中间产物分子结构如下：
[0012][0013]一种应用上述中间产物合成帕罗韦德的方法，合成方法具体如下：
[0014][0015]与现有技术相比，本专利技术的优点如下：将羧酸直接做成酰氯，做出关键的中间体,降低消旋风险，简化后处理操作，提高收率。
具体实施方式
[0016]以下结合实施例对于本专利技术做进一步说明，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术的保护范围。
[0017]步骤1
[0018]反应方程式：
[0019][0020]原料使用一览表：
[0021][0022][0023]实验操作：
[0024]反应釜中，氮气保护下加入化合物1(1.00kg,4.4mol)，二氯甲烷(DCM，10.0L)。反应液降温至
‑5‑
0℃，缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2,1.00kg,8.8mol)，控制反应体系内温度低于10℃。滴加完毕后，将体系温度调至20
‑
25℃，搅拌4
‑
5h。通过高效液相色谱(HPLC)监控反应进度。
[0025]待反应完全后，将反应液减压蒸干至无液体滴出。蒸干得到的黄色油状物化合物1.05kg，直接用于下一步。
[0026]步骤2
[0027]反应方程式：
[0028][0029]原料使用一览表：
[0030]MaterialsMW(g/mol)Weight(kg)Moles(mol)Eq.化合物2245.631.054.271.05SM
‑
1191.660.784.071.0DIPEA129.241.5812.213.0DCM\15.6L\20vol
[0031]实验操作：
[0032]将SM
‑
1(0.78kg,4.07mol)溶于二氯甲烷(DCM,15.6L)中，氮气保护下加入N,N
‑
二异丙基乙胺(DIPEA,1.58kg,12.21mol)。反应液降温至0℃，化合物2(第二化合物，1.05kg,4.27mol)溶于DCM(2.1L)中，缓慢滴入反应液，控制反应体系内温度低于5℃。滴加完毕后于
0℃下搅拌30min，通过高效液相色谱(HPLC)监控反应进程。
[0033]待反应完全后，将反应液倒入1N盐酸溶液(14L)中，搅拌均匀，静置待反应液分层，分离出有机相。有机相用饱和氯化钠溶液(10L)洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，分离出有机相，蒸干。
[0034]用乙酸乙酯，正庚烷搅拌结晶得白色固体化合物3(1.29kg，两步yield：80％)。
[0035]步骤3
[0036]反应方程式：
[0037][0038]原料使用一览表：
[0039]MaterialsMW(g/mol)Weight(kg)Moles(mol)Eq.化合物3364.361.193.261.0SOCl2118.970.786.522.0DCM\10.0L\10Vol
[0040]实验操作：
[0041]反应釜中，氮气保护下加入化合物3(第三化合物，1.19kg,3.26mol)，DCM(10.0L)。反应液降温至
‑5‑
0℃，滴加SOCl2(0.78kg,6.52mol)，控制反应体系内温度低于10℃。滴加完毕，将体系温度调至20
‑
25℃，搅拌4
‑
5h，通过高效液相色谱(HPLC)监控反应进程。
[0042]反应完毕后，反应液减压蒸干至无液体滴出。蒸干得黄色油状物化合物1.25kg，直接用于下一步。
[0043]步骤4
[0044]反应方程式：
[0045][0046]原料使用一览表：
[0047]MaterialsMW(g/mol)Weight(kg)Moles(mol)Eq.化合物4382.131.253.271.00SM
‑
2207.660.723.431.05
DIPEA129.241.279.813.00DCM\25L\20vol
[0048]实验操作：
[0049]将SM
‑
2(0.72kg,3.43mol)溶于DCM(25L)中，氮气保护下加入DIPEA(1.27kg,9.81mol)。调节反应体系温度降至0℃，化合物4(1.25kg,3.27mol)溶于DCM(2.5L)，缓慢滴入反应液，控制反应体系内温低于5℃。滴加完毕后于0℃下搅拌30min，通过高效液相色谱(HPLC)监控反应进程。
[0050]待反应完全后，将反应液倒入1N盐酸溶液(12L)中，搅拌均匀，静置待反应液分层，分离出有机相。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于合成帕罗韦德的化合物，其特征在于，所述化合物的分子结构为2.一种如权利要求1所述用于合成帕罗韦德的化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物制备路线如下：3.一种用于合成帕罗韦德中间产物的制备方法，其特征在于，所述的中间产物由权利要求1所述的化合物合成，由化合物与SM
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...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱东成，何顺辉，
申请(专利权)人：戊言医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：