一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
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甲基
‑5‑
乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法


[0001]本专利技术涉及维生素B6的合成，具体涉及其中间体4
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甲基
‑5‑
乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法。

技术介绍

[0002]维生素B6(Vitamin B6)又称吡哆素，其包括吡哆醇、吡哆醛及吡哆胺，在体内以磷酸酯的形式存在，是一种水溶性维生素，遇光或碱易破坏，不耐高温。吡哆醇耐热，吡哆醛和吡哆胺不耐高温。市场上，维生素B6主要以盐酸吡哆醇形式出售。
[0003][0004]维生素B6为人体内某些辅酶的组成成分，参与多种代谢反应，尤其是和氨基酸代谢有密切关系。临床上应用维生素B6制剂防治妊娠呕吐和放射病呕吐。同时可以用于治疗动脉硬化、秃头、胆固醇过高、膀胱炎、低血糖症、精神障碍、肌肉失调、神经障碍、怀孕初期的呕吐、超体重、手术后呕吐、对太阳光敏感等。近些年还发现了维生素B6可以抢救异烟肼中毒、治疗贫血、治疗白细胞减少症、治疗智力发育迟滞、治疗口腔溃疡、治疗动脉硬化及血栓栓塞性疾病、回乳、治疗帕金森综合征等。
[0005]工业上通常采用化学合成法生产维生素B6，主要有吡啶酮法、噁唑法和其他微生物法。
[0006]“吡啶酮法”是以氯乙酸为起始原料，经酯化、取代、环合等反应合成维生素B6的方法，1936年首次合成维生素B6，并证明了与天然提取物具有相同的化学结构和生物活性，此后，世界各国积极开展维生素B6合成研究，从而促进了维生素B6工业的快速发展。
[0007]20世纪60年代，Firestone RA等在学者研究成果的基础上，以N
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甲酰丙氨酸乙酯为起始物，经环合得到关键中间体4
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甲基
‑5‑
乙氧基噁唑，然后与亲双烯体进行Diels－ Alder反应，再经转化处理后得到维生素B6。这一合成路线具有原料易得、收率高等优点，该方法后来被简称为“噁唑法”。“噁唑法”应用于生产后显著降低了生产成本，从而导致维生素B6售价大幅下降。
[0008]与“吡啶酮法”相比，“噁唑法”有了很大进步，但也存在一定不足。例如噁唑中间体合成过程中用到有毒溶剂苯和强腐蚀性的三氯氧磷，维生素B6粗品精制工艺较为复杂等。
[0009]在噁唑法生产维生素B6过程中，有两个重要的中间体化合物：N
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乙氧草酰丙氨酸乙酯和4
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甲基
‑5‑
乙氧基噁唑酸乙酯。
[0010]4‑
甲基
‑5‑
乙氧基噁唑酸乙酯的反应过程一般是将N
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乙氧草酰丙氨酸乙酯进行环合反应，在反应容器内加入N
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乙氧草酰丙氨酸乙酯、三氯氧磷和三乙基胺进行反应制备得到4
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甲基
ꢀ‑5‑
乙氧基噁唑酸乙酯。该制备步骤中，文献(中国医药工业杂志，2004,35(1)，第1
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2页) 报道的产率为76.5％。
80℃～100℃，保温反应0.5
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4小时；反应完毕，将反应液降温至50℃～60℃，加入水；下层水用甲苯洗涤，甲苯层与上层物料混合，回收甲苯，蒸馏底物即得4
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甲基
‑5‑
乙氧基
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噁唑酸乙酯。
[0021]如上所述的一种4
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甲基
‑5‑
乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法，其特征在于：在反应容器中加入N
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乙氧草酰基丙氨酸乙酯200
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230重量份，三乙胺450
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520重量份，甲苯，冷却至
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5℃～0℃；将固体光气110
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130重量份溶于甲苯中，然后将混合液滴加至反应容器中，滴加过程中控制温度在6℃以下，滴加结束后，待反应容器内温度冷却至室温，保温搅拌；然后滴加 20
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30重量份三氯氧磷，滴加结束后缓慢升温至40℃
‑
60℃，反应4小时，然后升温至 80℃～100℃，保温反应1小时；反应完毕，将反应液降温至50℃～60℃，加入水；下层水用甲苯洗涤，甲苯层与上层物料混合，回收甲苯，蒸馏底物即得4
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甲基
‑5‑
乙氧基
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噁唑酸乙酯。
[0022]如上所述的一种4
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甲基
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乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法，其特征在于：在2L的反应釜中加入N
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乙氧草酰基丙氨酸乙酯230g，三乙胺520g，甲苯400ml，冷却至
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5℃～0℃；将固体光气110g溶于300ml甲苯中，然后将混合液滴加至反应釜中，滴加过程中控制温度在6℃以下，滴加结束后，待反应釜内温度冷却至室温，保温搅拌2h；然后滴加30g三氯氧磷，滴加结束后缓慢升温至40℃
‑
60℃，反应4小时，然后升温至80℃～100℃，保温反应1小时；反应完毕，将反应液降温至50℃～60℃，加入水500mL；下层水用400ml甲苯洗涤2次，甲苯层与上层物料混合，在80℃～100℃/真空0.1kpa～3kpa条件下回收甲苯，蒸馏底物即得4
‑ꢀ
甲基
‑5‑
乙氧基
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噁唑酸乙酯。
[0023]本专利技术还提供了一种N
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乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法，本专利技术通过大量实验和创新性的研究发现，通过无水乙醇和甲苯的使用，可以成功将毒性较大的苯替换为毒性较低的溶剂，通过蒸汽压缩机的使用，使得蒸汽可以二次循环使用，使得能耗大大降低，实现了节能环保。
[0024]本合成工艺采用甲苯进行酯化精馏带水，但由于甲苯和苯物化性质的差异，延长了反应时间，增加了能耗，为此，为降低生产能耗、缩短反应时间，本专利技术进行了多种尝试，最终发现了通过无水乙醇以及甲苯的使用，可以替换苯，并且保证收率不降低。通过蒸汽压缩机的使用，使得蒸汽可以二次循环使用，使得能耗大大降低，实现了节能环保。并且提供了一种全新的制备N
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乙氧草酰丙氨酸乙酯的反应体系。
[0025]本专利技术提供了一种N
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乙氧草酰丙氨酸乙酯的反应体系(或反应设备)，该体系包括：反应容器、精馏塔、分水器和蒸汽压缩机；加热所述反应容器使得蒸汽进入精馏塔内；汽相自精馏塔顶部进入蒸汽压缩机，蒸汽压缩机通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，并将压缩后的蒸汽输入反应容器中，冷凝后的溶剂进入分水器中连续分出水层，甲苯层经泵泵入塔内。
[0026]优选的，所述反应容器为酯化精馏釜。
[0027]优选的，反应体系还包括过热器，蒸汽压缩机通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，然后经过过热器输送至反应容器中。
[0028]优选的，反应体系还包括离心泵，蒸汽压缩机通过将热蒸汽压缩，使汽体温度升高，然后经过过热器和离心泵，将蒸汽输入反应容器中。
[002本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
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甲基
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乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法，其特征在于：在反应容器中加入N
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乙氧草酰基丙氨酸乙酯180
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250重量份，三乙胺400
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600重量份，甲苯，冷却至
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5℃～0℃；将固体光气80
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150重量份溶于甲苯中，然后将混合液滴加至反应容器中，滴加过程中控制温度在6℃以下，滴加结束后，待反应容器内温度冷却至室温，保温搅拌；然后滴加20
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50重量份三氯氧磷，滴加结束后缓慢升温至40℃
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60℃，反应2
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6小时，然后升温至80℃～100℃，保温反应0.5
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4小时；反应完毕，将反应液降温至50℃～60℃，加入水；下层水用甲苯洗涤，甲苯层与上层物料混合，回收甲苯，蒸馏底物即得4
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甲基
‑5‑
乙氧基
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噁唑酸乙酯。2.如权利要求1所述的一种4
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甲基
‑5‑
乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法，其特征在于：在反应容器中加入N
‑
乙氧草酰基丙氨酸乙酯200
‑
230重量份，三乙胺450
‑
520重量份，甲苯，冷却至
‑
5℃～0℃；将固体光气110
‑
130重量份溶于甲苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：王子强，钱国平，卢艳蓉，胡罕平，
申请(专利权)人：浙江花园营养科技有限公司，
类型：发明
国别省市：