一种格列美脲中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种格列美脲中间体的制备方法，包括，将3

【技术实现步骤摘要】
一种格列美脲中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及到一种格列美脲中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]格列美脲(glimepiride),化学名1
‑
[4
‑
[2
‑
(3
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑2‑
氧
‑3‑
吡咯啉
‑1‑
甲酰胺基)乙基]苯磺酰基]‑3‑
(反
‑4‑
甲基环己基)脲,是一种新的磺酰脲类降糖药,由德国HoechstMarionRoussel(HMR)公司开发,1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市,1996年经FDA批准进入美国市场,用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的
ò
型糖尿病,它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。由于该药与受体的作用时间较短,使胰岛素分泌时间缩短,因此具有较强的节省胰岛素作用,在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。格列美脲具有高效、长效、用药量少(2～4mg/d)、副作用小等优点,是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药，化学结构如下：
[0003][0004]其中化合物4
‑
[2
‑
〔3
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑2‑
氧代
‑3‑
吡咯啉
‑1‑
甲酰胺基〕乙基]苯磺酰胺是合成格列美脲的关键中间体，该中间体由3
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑3‑
吡咯啉
‑2‑
酮为起始物料，经过缩合、氯磺化、取代三步反应得到，化学反应式如下：
[0005][0006]但是，现有技术中，在制备苯磺酰胺的过程中，存在收率偏低、投料方式不适用大规模生产等问题。

技术实现思路

[0007]本部分的目的在于概述本专利技术的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和专利技术名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和专利技术名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本专利技术的范围。
[0008]鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本专利技术。
[0009]为解决上述技术问题，本专利技术提供了如下技术方案：一种格列美脲中间体的制备
方法，包括，
[0010]将3
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑2‑
氧
‑3‑
吡咯啉
‑1‑
N
‑
(2
‑
苯乙基)
‑
甲酰胺加入溶剂中，搅拌溶解；
[0011]滴加氯磺酸，升温反应；
[0012]将反应液倾入冰水中，抽滤、水洗、干燥，得到目标产物。
[0013]作为本专利技术格列美脲中间体的制备方法的一种优选方案，其中：所述溶剂包括二氯甲烷、乙醇、甲醇、丙酮中的一种或多种。
[0014]作为本专利技术格列美脲中间体的制备方法的一种优选方案，其中：所述滴加氯磺酸，于10～20℃温度下滴加。
[0015]作为本专利技术格列美脲中间体的制备方法的一种优选方案，其中：所述升温反应，温度为20～30℃，反应时间4～6h。
[0016]作为本专利技术格列美脲中间体的制备方法的一种优选方案，其中：所述3
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑2‑
氧
‑3‑
吡咯啉
‑1‑
N
‑
(2
‑
苯乙基)
‑
甲酰胺与氯磺酸的质量体积比为10g:11.7～14.6mL。
[0017]作为本专利技术格列美脲中间体的制备方法的一种优选方案，其中：所述将反应液倾入冰水之前，向反应液中加入氯化亚砜，继续搅拌1h。
[0018]作为本专利技术格列美脲中间体的制备方法的一种优选方案，其中：所述氯化亚砜的添加量为氯磺酸体积的26～42％。
[0019]作为本专利技术格列美脲中间体的制备方法的一种优选方案，其中：所述3
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑2‑
氧
‑3‑
吡咯啉
‑1‑
N
‑
(2
‑
苯乙基)
‑
甲酰胺的制备方法，包括，
[0020]以3
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑3‑
吡咯啉
‑2‑
酮为起始物料；
[0021]向3
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑3‑
吡咯啉
‑2‑
酮中加入异氰酸苯乙酯和甲苯，升温回流反应；
[0022]反应结束后,自然降至室温，加入正庚烷，搅拌析晶，过滤析出的固体，得到3
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑2‑
氧
‑3‑
吡咯啉
‑1‑
N
‑
(2
‑
苯乙基)
‑
甲酰胺。
[0023]作为本专利技术格列美脲中间体的制备方法的一种优选方案，其中：所述甲苯的体积为3
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑3‑
吡咯啉
‑2‑
酮质量的4～6倍。
[0024]作为本专利技术格列美脲中间体的制备方法的一种优选方案，其中：所述3
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑3‑
吡咯啉
‑2‑
酮、异氰酸苯乙酯、甲苯、正庚烷的质量体积比为1：1.28：4～6：4～6。
[0025]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0026]本专利技术在制备3
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑2‑
氧
‑3‑
吡咯啉
‑1‑
N
‑
(2
‑
苯乙基)
‑
甲酰胺的实验中，通过向甲苯体系中加入非极性溶剂正庚烷，使得产物大量的析出，大大增加的反应的收率，由原来的60％的收率增加到90％，同时，减少了甲苯的用量，文献中，甲苯的用量为6.5倍的起始物料，通过实验，将甲苯的用量减少到了4倍，不仅节约了成本，而且减少了废甲苯溶液带来的污染。最主要的，大幅度的提高了收率。
[0027]本专利技术在制备4
‑
[2
‑
(3
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑2‑
氧
‑3‑
吡咯啉
‑1‑
甲酰胺基)乙基]苯磺酰氯的实验中，通过将物料溶于少量的二氯甲烷中，氯磺酸滴加的方式，大大方便了投料的操作，能适用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：包括，将3
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑2‑
氧
‑3‑
吡咯啉
‑1‑
N
‑
(2
‑
苯乙基)
‑
甲酰胺加入溶剂中，搅拌溶解；滴加氯磺酸，升温反应；将反应液倾入冰水中，抽滤、水洗、干燥，得到目标产物。2.如权利要求1所述的格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：所述溶剂包括二氯甲烷、乙醇、甲醇、丙酮中的一种或多种。3.如权利要求1或2所述的格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：所述滴加氯磺酸，于10～20℃温度下滴加。4.如权利要求3所述的格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：所述升温反应，温度为20～30℃，反应时间4～6h。5.如权利要求1、2、4中任一项所述的格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：所述3
‑
乙基
‑4‑
甲基
‑2‑
氧
‑3‑
吡咯啉
‑1‑
N
‑
(2
‑
苯乙基)
‑
甲酰胺与氯磺酸的质量体积比为10g:11.7～14.6mL。6.如权利要求1、2、4中任一项所述的格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：所述将反应液倾入冰水之前，向反应液中加入氯化亚砜，继续搅拌1h。7.如权利要求6所述的格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：所述氯化亚砜的添加量为氯磺酸体积的26～42％。8.如权利要求1、2、4、7中任一项所述的格列美脲中间体的制备方法，其特征在于：所述3
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋岩，王鹏，吴作伟，陆沛传，唐焕宇，佟光，耿明，
申请(专利权)人：江苏星诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：