一种四价铂药-聚合物偶联物纳米胶束及制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种四价铂药

A nano micelle of tetravalent platinum drug polymer conjugate and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种四价铂药
‑
聚合物偶联物纳米胶束及制备方法和应用


[0001]本专利技术属医药
，具体涉及一种四价铂药
‑
聚合物偶联物、纳米胶束、冻干粉及制备方法和应用。

技术介绍

[0002]以铂类药物为基础的癌症治疗已经被临床应用约50年的时间，奥沙利铂是铂类抗癌药物的第３代衍生物，已在治疗结直肠癌II期和III期临床试验中作为一线和二线疗法进行了广泛研究，目前已成为全球销量最好的铂治疗药物。但奥沙利铂在临床上有严重的副作用，使用奥沙利铂治疗的患者半数以上可能会存在不良反应，并且奥沙利铂往往在短期使用后会出现耐药性，特别是免疫力太低的部分病人，会因为不适反应严重而不得不放弃治疗，最终导致病情恶化。铂类药物的毒性主要为肝毒性、肾毒性、耳毒性、神经毒性和血液毒性等，来源于其与人体内正常分子和蛋白等的结合，其能够严重地影响患者在治疗过程中的生存质量。随着对铂类药物的深入研究，临床认为二价铂Pt(Ⅱ)向四价铂Pt(Ⅳ)的转化可以有效改善铂基抗癌剂的治疗效果和减少毒副作用。作为铂(II)类药物的前药，四价铂具有空间八面体结构，具有较高的化学稳定性和较少的副作用，它们进入癌细胞内部后可以被细胞内的化学还原剂(如抗坏血酸、谷胱甘肽)还原，释放出抗肿瘤物质铂(II)类药物，从而进一步与DNA交联，攻击肿瘤细胞导致细胞凋亡。此外，四价铂很难被含巯基的生物分子如谷胱甘肽和金属硫蛋白等去活化，能克服由于二价铂容易被去活化而导致的耐药。
[0003]药物
‑
聚合物偶联物纳米胶束是一种运送小分子抗癌药物的有效形式，高分子材料β
‑
CD
‑
PEG是一种亲水性强、生物相容性高的线性聚合物，β
‑
环糊精是一种经淀粉酶降解形成的环状低聚糖，因其外缘亲水内腔疏水的特殊结构使得它经常被用于改善难溶性药物溶解度及提高生物利用度等方面。将β
‑
环糊精PEG化，可有效增加药物在体内的血液循环时间，延长药物半衰期。如果使用高分子聚合物材料β
‑
CD
‑
PEG对四价铂药进行结构修饰，两亲性的聚合物Pt(Ⅳ)
‑
β
‑
CD
‑
PEG在水中能自组装成粒径在200nm以下的纳米胶束，静脉注射进入体内后利用EPR效应实现纳米胶束在肿瘤组织中的靶向分布，还原释放出活性二价铂。构建聚合物纳米胶束运送小分子抗癌药物，可以显著提高药物到达肿瘤部位的浓度及生物利用度，降低毒副作用，减少药物的失活等情况的发生，克服现有的奥沙利铂注射剂存在的缺陷和不足，为肿瘤患者提供一个更加安全有效的用药选择，应有不错的临床价值和经济效益。
[0004]因此，亟需提供一种四价铂药
‑
聚合物偶联物（Pt(Ⅳ)
‑
β
‑
CD
‑
PEG）或纳米胶束或冻干粉及制备方法，将其应用于抗癌药物中以克服上述缺陷。

技术实现思路

[0005]针对上述问题，本专利技术的第一个目的在于：提供一种四价铂药
‑
聚合物偶联物及其制备方法。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
本专利技术公开了一种四价铂药
‑
聚合物偶联物，其结构式如下所示：其中，m=20
‑
200，n=2
‑
40，R为碳的数量为2~30之间的脂肪酸链，所述的四价铂药
‑
聚合物偶联物的分子量为10000
‑
200000Da。
[0007]优选地，R为亚油酸、α
‑
亚麻酸、γ
‑
亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和花生四烯酸中的一种。
[0008]本专利技术公开了一种四价铂药
‑
聚合物偶联物的制备方法，包括以下步骤：（1）以奥沙利铂为原料，通过双氧水氧化反应构建出具有轴向基团的Pt(Ⅳ)
‑
OH，使用酸酐对Pt(Ⅳ)
‑
OH进行羧基化反应，得到Pt(Ⅳ)
‑
COOH；（2）将Pt(Ⅳ)
‑
COOH与脂肪酸链连接构建四价铂药的疏水端结构，再与N
‑
Boc
‑
乙二胺盐酸盐发生缩合反应，脱掉Boc保护后得到Pt(Ⅳ)
‑
NH2；（3）以游离的氨基作为连接臂，将Pt(Ⅳ)
‑
NH2与高分子聚合物β
‑
CD
‑
PEG偶联，形成两亲性高分子聚合物Pt(Ⅳ)
‑
β
‑
CD
‑
PEG，即为四价铂药
‑
聚合物偶联物。
[0009]优选地，步骤（1）的具体过程如下：将奥沙利铂于25~50℃超声溶解于去离子水中，避光加入30wt%的过氧化氢溶液于50~70℃油浴搅拌下加热回流5.5~6.5h，温度升高至80~110℃反应1~2h，反应结束后，使用旋转蒸发仪除去残存的过氧化氢溶液后，0~4℃下缓慢滴加冰乙醚溶液并快速搅拌，反应液中析出白色沉淀，真空抽滤收集沉淀，沉淀为Pt(Ⅳ)
‑
OH，将Pt(Ⅳ)
‑
OH与丁二酸酐室温溶解于无水二甲基亚砜中，搅拌过夜，反应液收集，进行冷冻干燥得到产物，即Pt(Ⅳ)
‑
COOH；其中，Pt(Ⅳ)
‑
OH的结构式如下：
Pt(Ⅳ)
‑
COOH的结构式如下：。
[0010]优选地，所述的步骤（1）中Pt(Ⅳ)
‑
OH与丁二酸酐的摩尔比为2.32：2.34。
[0011]优选地，步骤（2）的具体过程如下：将Pt(Ⅳ)
‑
COOH与脂肪酸链混合溶解于重蒸无水N,N
‑
二甲基甲酰胺中，无水无氧环境下45~80℃油浴搅拌过夜，反应结束后，减压蒸发除去N,N
‑
二甲基甲酰胺，加超纯水溶解产物，用乙酸乙酯萃取，收集合并乙酸乙酯层，旋干收集产物后真空干燥，得到干燥的Pt(Ⅳ)
‑
COOH
‑
R，称取Pt(Ⅳ)
‑
COOH
‑
R溶解于无水二甲基亚砜中，加入1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐、1
‑
羟基苯并三唑和三乙胺在氩气保护条件下室温搅拌5~15min，加入N
‑
Boc
‑
乙二胺盐酸盐反应23~25h，冷冻干燥得到Pt(Ⅳ)
‑
Boc
‑
胺，用乙酸乙酯溶解Pt(Ⅳ)
‑
Boc
‑
胺，用饱和食盐水洗涤，收集乙酸乙酯层并旋干，将其溶解于10wt%三氟乙酸的二氯甲烷混合溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种四价铂药
‑
聚合物偶联物，其特征在于，其结构式如下所示：其中，m=20
‑
200，n=2
‑
40，R为碳的数量为2~30之间的脂肪酸链，所述的四价铂药
‑
聚合物偶联物的分子量为10000
‑
200000Da。2.根据权利要求1所述的一种四价铂药
‑
聚合物偶联物，其特征在于，R为亚油酸、α
‑
亚麻酸、γ
‑
亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和花生四烯酸中的一种。3.一种如权利要求1或2所述的四价铂药
‑
聚合物偶联物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）以奥沙利铂为原料，通过双氧水氧化反应构建出具有轴向基团的Pt(Ⅳ)
‑
OH，使用酸酐对Pt(Ⅳ)
‑
OH进行羧基化反应，得到Pt(Ⅳ)
‑
COOH；（2）将Pt(Ⅳ)
‑
COOH与脂肪酸链连接构建四价铂药的疏水端结构，再与N
‑
Boc
‑
乙二胺盐酸盐发生缩合反应，脱掉Boc保护后得到Pt(Ⅳ)
‑
NH2；（3）以游离的氨基作为连接臂，将Pt(Ⅳ)
‑
NH2与高分子聚合物β
‑
CD
‑
PEG偶联，形成两亲性高分子聚合物Pt(Ⅳ)
‑
β
‑
CD
‑
PEG，即为四价铂药
‑
聚合物偶联物。4.根据权利要求3所述的四价铂药
‑
聚合物偶联物的制备方法，其特征在于：步骤（1）的具体过程如下：将奥沙利铂于25~50℃超声溶解于去离子水中，避光加入30wt%的过氧化氢溶液于50~70℃油浴搅拌下加热回流5.5~6.5h，温度升高至80~110℃反应1~2h，反应结束后，使用旋转蒸发仪除去残存的过氧化氢溶液后，0~4℃下滴加冰乙醚溶液并搅拌，反应液中析出白色沉淀，真空抽滤收集沉淀，沉淀为Pt(Ⅳ)
‑
OH，将Pt(Ⅳ)
‑
OH与丁二酸酐室温溶解于无水二甲基亚砜中，搅拌过夜，反应液收集，进行冷冻干燥得到产物，即Pt(Ⅳ)
‑
COOH；其中，Pt(Ⅳ)
‑
OH的结构式如下：
Pt(Ⅳ)
‑
COOH的结构式如下：。5.根据权利要求4所述的四价铂药
‑
聚合物偶联物的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中Pt(Ⅳ)
‑
OH与丁二酸酐的摩尔比为2.32：2.34。6.根据权利要求3所述的四价铂药
‑
聚合物偶联物的制备方法，其特征在于：步骤（2）的具体过程如下：将Pt(Ⅳ)
‑
COOH与脂肪酸链混合溶解于重蒸无水N,N
‑
二甲基甲酰胺中，无水无氧环境下45~80℃油浴搅拌过夜，反应结束后，减压蒸发除去N,N
‑
二甲基甲酰胺，加超纯水溶解产物，用乙酸乙酯萃取，收集合并乙酸乙酯层，旋干收集产物后真空干燥，得到干燥的Pt(Ⅳ)
‑
COOH
‑
R，称取Pt(Ⅳ)
‑
COOH
‑
R溶解于无水二甲基亚砜中，加入1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐、1
‑
羟基苯并三唑和三乙胺在氩气保护条件下室温搅拌5~15min，加入N
‑
Boc
‑
乙二胺盐酸盐反应23~25h，冷冻干燥得到Pt(Ⅳ)
‑
Boc
‑
胺，用乙酸乙酯溶解Pt(Ⅳ)
‑
Boc
‑
胺，用饱和食盐水洗涤，收集乙酸乙酯层并旋干，将其溶解于10wt%三氟乙酸的二氯甲烷混合溶液，室温反应25~35min，反应结束后加入甲苯保护化合物中的酯键，旋蒸除掉溶剂，加入冰乙醚放置
‑
20℃冰箱中过夜，抽滤收集沉淀，沉淀为Pt(Ⅳ)
‑
NH2；其中，Pt(Ⅳ)
‑
COOH
‑
R的结构是如下：
Pt(Ⅳ)
‑
Boc
‑
胺的结构式如下：Pt(Ⅳ)
‑
NH2的结构式如下：。7.根据权利要求6所述的四价铂药
‑
聚合物偶联物的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2）中Pt(Ⅳ)
‑
COOH与...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙勇兵，张琦，张晨蕾，
申请(专利权)人：赣江新区智药善和科技有限公司，
类型：发明
国别省市：