用于三模态成像引导的化疗-光疗的多功能铂(IV)和花菁染料基高聚物制造技术

本发明专利技术涉及用于三模态成像引导的化疗

【技术实现步骤摘要】
用于三模态成像引导的化疗
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光疗的多功能铂(IV)和花菁染料基高聚物


[0001]本专利技术属于多功能纳米材料领域，主要涉及用于三模态成像引导的化疗
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光疗的多功能铂 (IV)和花菁染料基高聚物。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]化疗、放疗和手术切除是临床癌症治疗的主要和传统方式。近年来，光动力疗法(PDT)、光热疗法(PTT)、基因治疗、免疫治疗和化学动力疗法作为补充疗法已经出现。然而，由于癌症的复杂性、多样性、转移和复发，目前基于单模治疗的治疗结果通常远远不能令人满意。因此，本专利技术认为几种治疗方式的联合是一种潜在的方法，并已被广泛研究。
[0004]在各种联合治疗技术中，化学
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光化学联合治疗因其具有时空控制药物释放、低药物剂量、低耐药性、提高治疗效果等独特优势，已成为一种有前景的可行的恶性肿瘤治疗策略。多功能纳米载体已经被开发出来，可以将各种各样的药物集成到一个单一的纳米平台中。特别地，聚合物纳米颗粒由于其优异的生物相容性、生物降解性和高度可调的结构而成为最常用的方式之一。通常，抗癌药物、光热剂/光敏剂通过自组装被纳入到聚合物纳米颗粒中。然而，将具有不同特性的药物通过物理共封装到一个聚合物纳米颗粒中存在着一些挑战，如负载能力低、提前释放以及批次之间的药效动力学和药代动力学变化。作为一种替代方法，将功能分子共价偶联到聚合物链的端基或侧基上已经表现出了很好的潜力。值得注意的是，这些配方中功能分子的含量通常很低，治疗时需要高剂量。因此，开发更有效的聚合物纳米载体用于多模态治疗应用仍有广阔的探索空间。
[0005]聚合前药是一种与前药分子结合在聚合物骨架上的缀合物，最近被开发用于更有效和更安全的癌症治疗。聚前体药物具有载药量高、稳定性好、无突发性释放现象、低全身毒性等显著优势。紫杉醇、阿霉素、SN
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38等多前药已进入临床试验阶段。通常具有一个或多个修饰官能团的药物可以通过各种聚合策略进行聚合，如RAFT、ATRP、一般自由基聚合、开环聚合、缩聚聚合等。Shen等报道通过缩聚反应得到了一系列含姜黄素的多前体药物，具有较高的姜黄素含量，其载药效率接近100％。Chilkoti等人将通过将氯丁酸和喜树碱(CPT)偶联到一个环状碳酸根小分子上构建了两个前药单体，然后这两个单体通过使用mPEG大引发剂活化开环聚合合成。Liu的团队以阿霉素和多恶唑烷为重复单元，通过生物可延性或酸不稳定性连接，制备了几种多前药。多前药物的合成是令人兴奋的。然而，前药物复杂的多步预修饰和潜在的金属催化剂残留抑制了临床转化。
[0006]已知七甲基菁染料在近红外光照射下，能同时产生局部热和ROS用于PTT和PDT。此外，七甲基菁染料在近红外波段发出强光声(PA)和荧光信号，可用于体内肿瘤的诊断和治疗。

技术实现思路

[0007]针对上述所存在的问题，本专利技术提出了一种用于三模态成像引导的化疗
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光疗的多功能铂 (IV)和花菁染料基高聚物的制备方法。
[0008]为实现上述技术目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]本专利技术的第一个方面，提供了一种用于三模态成像引导的化疗
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光疗的多功能铂(IV)和花菁染料基高聚物的制备方法，包括：
[0010]将cis,cis,trans
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[Pt(NH3)2Cl2(OH)2]和环丁烷
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1,2,3,4
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四甲酸二酐CBDA溶解在有机溶剂中，在惰性气体保护下避光反应，反应完成后，加入Cy，继续反应，中止反应后，加入冰冻乙醚中沉降，过滤，得到固体产物；
[0011]将所述固体产物与单甲氧基聚乙二醇mPEG
2000
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OH在溶剂中混合均匀，加入N
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(3
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二甲基氨基丙基)
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N'
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乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和4
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(二甲基氨基)吡啶DMAP，进行反应，将反应后的混合物倒入乙醚中，过滤，提纯、冻干，得到共聚物PCPP；
[0012]将共聚物PCPP采用纳米沉淀法制成PCPP NPs，即得。
[0013]本专利技术开发了一个创新性的还原
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敏感聚合前药PEG
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P(Cy
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Pt)
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PEG(记作PCPP)，嵌入了 Pt(IV)前体药物单元和七甲基菁染料(HOCyOH，Cy)，可以用于成像指导协同化疗和光疗 (Scheme 1)。自组装的聚合前药纳米粒子(PCPP NPs)被海拉细胞内化后,PCPP骨架中的Pt(IV) 前药物可以被还原性微环境激活，释放活化的Pt(II)药物，同时聚合物骨架被裂解。此外，808 nm激光照射可激活Cy提供热量和ROS，与Pt(II)药物发挥协同抗癌作用。通过体外细胞毒性评价、体内近红外荧光(NIRF)成像、光热成像、CT成像和抗肿瘤效果的研究，证实了成像引导的化疗
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光疗的潜力。因此，PCPP将为成像引导的多模式联合治疗提供新的思路。
[0014]本专利技术的第二个方面，提供了上述的方法制备的多功能铂(IV)和花菁染料基高聚物。
[0015]本专利技术的第三个方面，提供了上述的高聚物在三模态成像引导的化疗
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光疗中的应用。
[0016]本专利技术的有益效果在于：
[0017](1)本专利技术设计并合成了一种新型的双药骨架和近红外/还原敏感型的多功能聚合前药PCPP，用于三模态成像引导的癌症化疗
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光治疗。所合成的聚前体药物能够自组装成PCPP NPs，具有较高的Pt和Cy负载效率。PCPP主链中的Pt(IV)前体药物既是抗癌药物，又是自我跟踪的CT显像剂。自组装PCPP NPs中的Cy片段可以用于NIRF成像、光热成像、产生局部高热用于PTT和产生ROS用于PDT。体外研究表明，PCPP NPs在酸、还原剂和近红外光的触发下均能分解。此外，在10mM GSH的存在下，Pt可以快速释放。更重要的是，体外和体内实验结果均显示PCPP NPs具有高效的肿瘤部位积累能力和显著的抗肿瘤作用。因此，这种多功能的聚合前体药物纳米平台在多模态成像引导的肿瘤化疗
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光疗中具有巨大的潜力。
[0018](2)本申请的操作方法简单、成本低、具有普适性，易于规模化生产。
附图说明
[0019]构成本专利技术的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。
[0020]图1.Pt(IV)前体药物和Cy主骨多前体药物PCPP及其自组装到PCPP NPs用于生物成像和化疗的示意图。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于三模态成像引导的化疗
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光疗的多功能铂(IV)和花菁染料基高聚物的制备方法，其特征在于，包括：将cis,cis,trans
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[Pt(NH3)2Cl2(OH)2]和环丁烷
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1,2,3,4
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四甲酸二酐CBDA溶解在有机溶剂中，在惰性气体保护下避光反应，反应完成后，加入Cy，继续反应，中止反应后，加入冰冻乙醚中沉降，过滤，得到固体产物；将所述固体产物与单甲氧基聚乙二醇mPEG
2000
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OH在溶剂中混合均匀，加入N
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(3
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二甲基氨基丙基)
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N'
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乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和4
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(二甲基氨基)吡啶DMAP，进行反应，将反应后的混合物倒入乙醚中，过滤，提纯、冻干，得到共聚物PCPP；将共聚物PCPP采用纳米沉淀法制成PCPP NPs，即得。2.如权利要求1所述的用于三模态成像引导的化疗
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光疗的多功能铂(IV)和花菁染料基高聚物的制备方法，其特征在于，所述cis,cis,trans
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[Pt(NH3)2Cl2(OH)2]、环丁烷
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1,2,3,4
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四甲酸二酐CBDA和Cy的摩尔比为1:2～4：1。3.如权利要求1所述的用于三模态成像引导的化疗
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光疗的多功能铂(IV)和花菁染料基高聚物的制备方法，其特征在于，所述避光反应的...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴延娟，李书颖，刘国正，
申请(专利权)人：齐鲁工业大学，
类型：发明
国别省市：