一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法技术

一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，它涉及药物化学领域，本发明专利技术的目的是提供一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法。本发明专利技术采用化合物(I)和化合物(II)的做起始原料，并将步骤2脱保护产物提纯，使后续反应收率和纯度提高；一次性加入对甲苯磺酸一水合物与化合物(

【技术实现步骤摘要】
一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法。

技术介绍

[0002]艾多沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子(FXa)阻滞剂，2015年1月8日经美国FDA批准上市，用于降低非瓣膜性心房颤动(房颤)患者的卒中和系统性栓塞风险。其化学名为：N
‑
(5
‑
氯吡啶
‑2‑
基)
‑
N，
‑
[(1S，2R，4S)
‑4‑
(N，N
‑
二甲氨甲酰基)
‑2‑
(5
‑
甲基
‑
4，5，6，7
‑
四氢[1，3]噻唑并[5，4
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺基)环己基)草酰胺，单(4
‑
甲基苯磺酸盐)一水合物，CAS No.912273
‑
65
‑
5，分子式C
24
H
30
C
l
N7O4S
·
C7H8O3S
·
H2O，分子量738.27。艾多沙班是Xa的选择性抑制剂。抗血栓活性不需要抗凝血酶III。抑制游离Xa和凝血酶原活性，抑制凝血酶诱导的血小板聚集。抑制凝血级联中的Xa可减少凝血酶的生成，减少血栓的形成。其化学结构式为：
[0003][0004]现有的甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法中，存在反应体系粘稠固化，搅拌困难、产生较难除去杂质，导致收率偏低。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法。
[0006]本专利技术的一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，包括下述步骤：
[0007]1)在向有机溶剂乙腈中加入有机碱条件下，将化合物(I)与化合物(II)进行缩合反应，得到化合物(III)；
[0008]其中，化合物(I)与化合物(II)的摩尔比为1：1.1
‑
1.6；化合物(I)与有机碱的摩尔比为1:1.1
‑
1:1.6；
[0009]所述的化合物(I)分子式为C
14
H
27
N3O3，结构式为化合物(II)
分子式为C9H9ClN2O3，结构式为化合物(III)分子式为C
21
H
30
ClH5O5，结构式为
[0010][0011]2)在有机溶剂乙腈中，使所述化合物(III)与甲磺酸反应2～6h后，冷却至0～10℃，保温反应1
‑
2h，抽滤，乙腈淋洗，收集滤饼，干燥，得到所示化合物(IV)；
[0012]所述的化合物(IV)分子式为C
18
H
30
ClN5O9S2，结构式为
[0013][0014]3)向有机溶剂乙腈中依次加入有机碱、1
‑
羟基苯并三唑(HOBT)和(1
‑
乙基
‑
3(3
‑
二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)、化合物(IV)和(V)后，室温搅拌下进行缩合反应6
‑
9h后，抽滤，乙腈淋洗，收集滤饼，干燥，得到所示化合物(VI)；
[0015]所述的化合物(V)分子式为C8H
11
ClN2O2S，结构式为
[0016]所述的化合物(VI)分子式为C
18
H
30
ClN5O9S2，结构式为
[0017][0018]4)将化合物(VI)与对甲基苯磺酸一水合物反应得到甲苯磺酸艾多沙班一水合物(VII)即完成所述的甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备；
[0019]所述的化合物(VII)分子式为C
24
H
30
ClN7O4S
·
C7H8O3S
·
H2O
[0020]，结构式为
[0021]本专利技术包含以下有益效果：现有技术在合成甲苯磺酸艾多沙班一水合物的过程中使用化合物(I)的草酸盐与化合物(II)的盐酸盐进行缩合反应，需要使用大量的三乙胺进行解离，体系产生大量的有机草酸盐与盐酸盐，致使体系粘稠、产生顽固杂质，导致产品纯度降低，收率降低。产生大量工业草酸盐与盐酸盐的水溶液，污染环境，本专利技术采用化合物(I)和化合物(II)的做起始原料，并将步骤2脱保护产物提纯，使后续反应收率和纯度提高；一次性加入对甲苯磺酸一水合物与化合物(
Ⅵ
)反应，操作简便，利于商业化生产。
附图说明
[0022]图1为本专利技术实施例中制备得到的甲苯磺酸艾多沙班一水合物的1H
‑
NMR谱图；
[0023]图2为本专利技术实施例中制备得到的甲苯磺酸艾多沙班一水合物的13C
‑
NM谱图；
[0024]图3为本专利技术实施例中制备得到的甲苯磺酸艾多沙班一水合物的HPLC谱图；a图为部分HPLC谱图，b图为剩余的保留时间、高度、峰面积，封面积％的HPLC谱图。
具体实施方式
[0025]本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本专利技术的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本专利技术的精神和范围。
[0026]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面将详细叙述清楚说明本专利技术所揭示内容的精神，任何所属
技术人员在了解本
技术实现思路
的实施例后，当可由本
技术实现思路
所教示的技术，加以改变及修饰，其并不脱离本
技术实现思路
的精神与范围。
[0027]本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，但并不作为对本专利技术的限定。
[0028]实施例
[0029]1：化合物(III)的制备
[0030]向2000mL三口瓶中加入乙腈500mL，化合物(I)100g，化合物(II)96.2g；
[0031]化合物(I)：[(1R,2S,5S)
‑2‑
氨基
‑5‑
[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
[0032]供应商：济南立德医药技术有限公司
[0033]化合物(II)：N
‑
(5
‑
氯吡啶
‑2‑
基)草胺酸乙酯
[0034]供应商：济南立德医药技术有限公司
[0035]室温、机械搅拌下向体系中滴加70mL三乙胺滴加完毕升温至60℃，保温8h，HPLC监控原料反应完全后，将体系降温至10℃，通过恒压滴液漏斗向体系中滴加1L纯化水，保温1.5h，在将体系降温至0℃，析晶3小时。抽滤，滤饼用75mLx3次水洗，40℃减压真空干燥，得类白色固体，摩尔收率78.7％。
[0036]2：化合物(IV)的制备
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：1)在向有机溶剂乙腈中加入有机碱条件下，将化合物(I)与化合物(II)进行缩合反应，得到化合物(III)；其中，化合物(I)与化合物(II)的摩尔比为1：1.1
‑
1.6；化合物(I)与有机碱的摩尔比为1:1.1
‑
1:1.6；所述的化合物(I)分子式为C
14
H
27
N3O3，结构式为化合物(II)分子式为C9H9ClN2O3，结构式为化合物(III)分子式为C
21
H
30
ClH5O5，结构式为2)在有机溶剂乙腈中，使所述化合物(III)与甲磺酸缩合反应2～6h后，冷却至0～10℃，保温反应1
‑
2h，抽滤，乙腈淋洗，收集滤饼，干燥，得到所示化合物(IV)；所述的化合物(IV)分子式为C
18
H
30
ClN5O9S2，结构式为3)向有机溶剂乙腈中依次加入有机碱、1
‑
羟基苯并三唑和(1
‑
乙基
‑
3(3
‑
二甲基丙胺)碳二亚胺、化合物(IV)和(V)后，室温搅拌下进行缩合反应6
‑
9h后，抽滤，乙腈淋洗，收集滤饼，干燥，得到所示化合物(VI)；所述的化合物(V)分子式为C8H
11
ClN2O2S，结构式为所述的化合物(VI)分子式为C
18
H
30
ClN5O9S2，结构式为
4)将化合物(VI)与对甲基苯磺酸一水合物反应得到甲苯磺酸艾多沙班一水合物(VII)即完成所述的甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备；所述的化合物(VII)分子式为C
24
H
30
ClN7O4S
·
C7H8O3S
·
H2O结构式为2.根据权利要求1所述的一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，其特征在于步骤2)中所述缩合反应的温度均为...

【专利技术属性】
技术研发人员：房新连，姜海涛，杨蕾，邱芳菊，金鑫，王海生，杨佳宁，王兆伟，冯柏春，修艳南，徐岩，王巍，刘治林，
申请(专利权)人：哈药集团技术中心，
类型：发明
国别省市：