一种托拉塞米环合杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种托拉塞米环合杂质的制备方法，以托拉塞米或4

A preparation method of torasemide cyclization impurity

【技术实现步骤摘要】
一种托拉塞米环合杂质的制备方法
[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种托拉塞米环合杂质的制备方法。
[0002]托拉塞米（torasemide）是一种作用于肾小管髓袢的长效利尿剂，作用于亨利氏髓袢升支粗段，抑制Na
＋
／K
＋
／2Cl
－
载体系统，使尿中Na
＋
、Cl
－
和水的排泄增加，但对肾小球滤过率、肾血浆流量或体内酸碱平衡无显著影响。托拉塞米目前已在40多个国家与地区上市，与其口服制剂相比，托拉塞米注射液在用于需要迅速利尿或不能口服的充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾脏疾病所致的水肿患者更有优势。托拉塞米注射液最早于1991年在德国上市，我国也已在2004年开始批准托拉塞米注射液上市。
[0003]根据相关文献《托拉塞米片与注射液中杂质的HPLC测定》(宋冬梅，中国医药工业杂志，2006，37(3)，P187
‑
189）报道，托拉塞米注射液中含有一种托拉塞米环合杂质，化学名称为4
‑
（3
‑
甲苯基）
‑
3，4
‑
二氢
‑
2H
‑
吡啶并[4，3
‑
e]‑
1，2，4
‑
噻二嗪
‑
1，1
‑
二氧化物，结构式如下（Ⅰ）：（Ⅰ）近几年随着国内对化学仿制药注射剂一致性评价的要求，国内制药厂家加快了托拉塞米注射液的研发，在仿制药一致性评价以及药物开发过程中杂质研究意义相当重大。质量标准的建立需要一定量的标准品，所以开发杂质的合成制备方法是药物开发的一项重要任务。
[0004]托拉塞米环合杂质是托拉塞米注射液中一个特定的降解杂质，该杂质的合成方法目前为止无文献报道，因此，药物研究人员需开发制备杂质的合成路线，以便获得大量杂质对照品用于杂质的定性与定量分析，进而开展托拉塞米注射液的质量研究。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术提供了一种工艺设计合理、后处理简单的托拉塞米环合杂质的制备方法。本专利技术制备得到的目标产物纯度可达98%以上，为托拉塞米注射液质量研究提供杂质对照品，具有重要的应用价值。
[0006]技术方案：本专利技术所述的一种托拉塞米环合杂质的制备方法，包含如下步骤：（1）托拉塞米（Ⅱ）与多聚甲醛加入到反应溶剂中，加入酸，升温至60～120℃，反应时间为2
‑
8小时，将反应液进行纯化，即得托拉塞米环合杂质（Ⅰ），反应式如下：
（Ⅱ）（Ⅰ）或（2）4
‑
（3
‑
甲基苯胺基）吡啶
‑3‑
磺酰胺（Ⅲ）与多聚甲醛加入到反应溶剂中，加入酸，升温至60～120℃，反应时间为2
‑
8小时，将反应液进行纯化，即得托拉塞米环合杂质（Ⅰ），反应式如下：（Ⅲ）（Ⅰ）所述的纯化步骤为：将反应液冷却至室温，过滤。将滤饼加入水中，用氢氧化钠溶液调PH值大于9，用二氯甲烷萃取除去碱不溶性杂质，最后再用盐酸调PH值6
‑
7，析出固体，过滤，洗涤，干燥得到托拉塞米环合杂质。
[0007]优选的，所述的反应溶剂为甲醇、无水乙醇、异丙醇中的一种或多种。
[0008]优选的，所述酸为饱和氯化氢醇溶液。
[0009]优选的，托拉塞米或4
‑
（3
‑
甲基苯胺基）吡啶
‑3‑
磺酰胺与多聚甲醛的摩尔比为1：1～1：2。
[0010]所述的制备方法，收率≥60%，纯度≥98.0%。
[0011]本专利技术的有益效果：本专利技术第一次提出了托拉塞米环合杂质的制备方法，以托拉塞米或4
‑
（3
‑
甲基苯胺基）吡啶
‑3‑
磺酰胺为原料，采用一步成环反应制备出托拉塞米环合杂质，反应条件温和、操作简单、原料易得、产品的纯度高、收率高，适宜规模化制备。合成的杂质可以用于杂质的定量和定性分析，从而提高了托拉塞米注射液的临床用药安全性。
附图说明
[0012]图1为实施例1为例的托拉塞米环合杂质的HPLC色谱图；图2为实施例1为例的托拉塞米环合杂质的质谱图；图3为实施例1为例的托拉塞米环合杂质的1H
‑
NMR谱图。
[0013]具体实施方式：下文将结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，以下提供的实施例仅用于对本专利技术进一步阐述，但不以任何方式限制本专利技术。
[0014]实施例1：托拉塞米环合杂质的制备向装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计、加热装置的500ml三口瓶中加入20g托拉塞米、2.24g多聚甲醛（1.3eq），加入200ml异丙醇与1ml饱和氯化氢异丙醇溶液，加热回流2
‑
4小时，冷却至室温，搅拌析晶1
‑
2小时，过滤，用异丙醇洗涤，滤干。取滤饼，加入300ml水中，用10%氢氧化钠溶液碱化使PH 9
‑
10，再用150ml二氯甲烷萃取2次，用盐酸将水层调PH 6
‑
7，析出固体，过滤，水洗，滤干，60℃减压干燥，得白色或类白色粉末，即为托拉塞米环合杂质，收率66%。（HPLC纯度为99.7%）实施例2：托拉塞米环合杂质的制备向装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计、加热装置的500ml三口瓶中加入20g托拉塞米、3.1g多聚甲醛（1.8eq），加入200ml无水乙醇与1ml饱和氯化氢无水乙醇溶液，加热回流3
‑
5小时，冷却至室温，搅拌析晶1
‑
2小时，过滤，用无水乙醇洗涤，滤干。取滤饼，加入300ml水中，用10%氢氧化钠溶液碱化使PH 9
‑
10，再用250ml二氯甲烷萃取2次，用盐酸将水层调PH 6
‑
7，析出固体，过滤，水洗，滤干，60℃减压干燥，得白色或类白色粉末，即为托拉塞米环合杂质，收率78%。
[0015]实施例3：托拉塞米环合杂质的制备向装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计、加热装置的500ml三口瓶中加入20g4
‑
（3
‑
甲基苯胺基）吡啶
‑3‑
磺酰胺、2.5g多聚甲醛（1.1eq），加入200ml甲醇与1ml饱和氯化氢甲醇溶液，加热回流4
‑
6小时，冷却至室温，搅拌析晶1
‑
2小时，过滤，用甲醇洗涤，滤干。取滤饼，加入500ml水中，用10%氢氧化钠溶液碱化使PH 9
‑
10，再用250ml二氯甲烷萃取2次，用盐酸将水层调PH 6
‑
7，析出固体，过滤，水洗，滤干，60℃减压干燥，白色或类白色粉末，即为托拉塞米环合杂质，收率74%。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种托拉塞米环合杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）以托拉塞米或4
‑
（3
‑
甲基苯胺基）吡啶
‑3‑
磺酰胺为起始物料，加入多聚甲醛与反应溶剂，在酸性条件下进行反应，产生托拉塞米环合杂质（Ⅰ）；（Ⅰ）（2）将反应液冷却至室温，过滤；将滤饼加入水中，用氢氧化钠溶液碱化，用二氯甲烷萃取除去碱不溶性杂质，再用盐酸中和，析出固体，过滤，洗涤，干燥得到托拉塞米环合杂质纯品。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述反应溶剂为甲醇、无水乙醇、异丙醇中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ五一IntClC零七D五一三零四，
申请(专利权)人：北京百川汇德医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：