抑制或激活γδT细胞的方法技术

本发明专利技术涉及通过向受试者施用BTN2A1拮抗剂来抑制受试者中表达Vγ9

Inhibit or activate \u03b3\u03b4 T cell method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制或激活
γδ
T细胞的方法
[0001]相关申请数据
[0002]本申请要求2019年6月28日提交的题为“抑制或激活γδT细胞的方法”的澳大利亚专利申请No.2019902308、2019年12月17日提交的题为“抑制或激活γδT细胞的方法”的澳大利亚专利申请No.2019904771和2019年12月17日提交的题为“抑制或激活γδT细胞的方法”的澳大利亚专利申请No.2019904773的优先权。每个申请的全部内容通过引用并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请以电子形式提交序列表。序列表的全部内容通过引用并入本文。


[0005]本专利技术涉及用于抑制或激活γδT细胞的试剂和方法。
[0006]引言
[0007]αβT细胞通过由TCR
‑
α和TCR
‑
β基因座编码的T细胞受体(TCR)识别抗原(Ag)，TCR结合至由Ag呈递分子展示的Ag。这一基本原理适用于识别由MHC分子呈递的肽Ag的αβT细胞、识别由CD1d呈递的脂质Ag的NKT细胞和识别由MR1呈递的维生素B代谢物的黏膜相关恒定T(MAIT)细胞(J.Rossjohn等人(2015))。γδT细胞是一种独特的谱系，其表达来源于单独的可变区(V)、多变区(D)、连接区(J)和恒定区(C)TCR
‑
γ和TCR
‑
δ基因座的TCR。大多数循环的人γδT细胞表达Vγ9
+
TCR，并且这些中的大多数与不同类别的Ag反应，称为磷酸抗原(pAg)(P.Constant等人(1994)；Y.Tanaka等人(1995))。
[0008]pAg是存在于几乎所有细胞生物体中的类异戊二烯生物合成中的中间体。当脊椎动物通过甲羟戊酸途径产生类异戊二烯时，微生物利用了产生化学上不同的pAg中间体的非甲羟戊酸途径(L.Zhao等人(2013))。Vγ9
+
T细胞感知通过任一途径产生的pAg，包括来自甲羟戊酸途径的焦磷酸异戊烯酯(IPP)和来自非甲羟戊酸途径的焦磷酸4
‑
羟基
‑3‑
甲基
‑
丁
‑2‑
烯基酯(HMBPP)，但对微生物HMBPP的敏感性比对脊椎动物IPPpAg的高约1000倍(A.Sandstrom等人(2014))。因此，它们可以应答来源于微生物感染的HMBPP，但也可以在异常细胞如癌细胞中积累IPP。在细菌和寄生虫感染期间，pAg驱动Vγ9
+
T细胞产生细胞因子并扩增至占外周血单个核细胞的～10％
‑
50％(Y.L.Wu等人(2014)；J.Zheng等人(2013))。Vγ9
+
T细胞在抗细菌免疫中发挥的重要作用通过将人PBMC转移至免疫缺陷小鼠中而得到证实，这导致了Vγ9T细胞依赖性的抗细菌感染的保护作用(L.Wang等人(2001))。它们还可以在体外以pAg依赖性方式杀伤多种肿瘤细胞系，且许多临床试验已经检验了它们的抗癌潜力，并取得了一些令人鼓舞的结果(D.I.Godfrey等人(2018))。因此，Vγ9
+
γδT细胞代表人类免疫系统的一个关键且非冗余的臂。
[0009]尽管γδT细胞在保护性免疫中感知pAg很重要，但控制pAg识别的分子机制尚不清楚。
[0010]根据前述内容，技术人员将清楚，需要更好地理解控制pAg识别的机制以提供可在例如癌症患者或患有慢性感染的患者中诱导或抑制γδT细胞应答的新型免疫疗法和药剂。

技术实现思路

[0011]在实现本专利技术时，本专利技术人鉴定了表面蛋白嗜乳脂蛋白(butyrophilin)亚家族2成员A1(BTN2A1)作为pAg反应性γδTCR的新配体。本专利技术人证明BTN2A1表达对于γδT细胞的有效pAg应答是必不可少的。本专利技术人还显示BTN2A1与抗原呈递细胞(APC)表面上的BTN3A1紧密结合，并且该复合物是必需的并且足以赋予小鼠和仓鼠APC以pAg呈递能力。
[0012]本专利技术人的这些发现提供了结合BTN2A1并增强γδT激活的试剂的基础，以及它们在治疗例如癌症或感染中的用途。
[0013]本专利技术人的这些发现还提供了结合BTN2A1并破坏γδT激活的试剂的基础，以及它们在治疗例如自身免疫性疾病、移植排斥或移植物抗宿主疾病中的用途。
[0014]因此，本专利技术提供了一种抑制受试者中表达Vγ9
+
TCR的γδT细胞激活的方法，该方法包括向受试者施用BTN2A1拮抗剂，其中BTN2A1拮抗剂：
[0015]i)抑制细胞表面上BTN2A1/BTN3复合物(例如BTN2A1/BTN3A1复合物)的形成；
[0016]ii)抑制BTN2A1与Vγ9的结合；
[0017]iii)抑制BTN2A1/BTN3(例如BTN2A1/BTN3A1复合物)与Vγ9
+
TCR的结合；和/或
[0018]iv)降低表达BTN2A1的细胞的活性和/或存活率(survial)。
[0019]在一个实施方案中，该方法抑制一种或多种Vγ9
+
T细胞亚群激活。例如，该方法抑制Vγ9Vδ2
+
、Vγ9Vδ1
+
、Vγ9Vδ3
+
、Vγ9Vδ4
+
或Vγ9Vδ5
+
γδT细胞激活中的一种或多种。在另一个实例中，该方法抑制Vγ9Vδ2
‑
T细胞激活。例如，该方法抑制Vγ9Vδ2
+
、Vγ9Vδ1
+
、Vγ9Vδ3
+
、Vγ9Vδ4
+
或Vγ9Vδ5
+
γδ或Vγ9Vδ2
‑
T细胞激活中的一种或多种。例如，该方法抑制一种或多种Vγ9
+
T细胞亚群的表面上的CD25上调和/或抑制由其产生IFN
‑
γ。在一个实施方案中，该方法抑制Vγ9Vδ2
+
γδT细胞激活。在另一个实施方案中，该方法抑制Vγ9Vδ2
‑
γδT细胞激活。在又一个实施方案中，该方法抑制Vγ9Vδ2
+
γδT细胞和/或VVγ9Vδ2
‑
γδT细胞激活。
[0020]在一个实施方案中，BTN2A1/BTN3是BTN2A1/BTN3A1复合物。复合物可以是异聚复合物或多聚复合物。
[0021]在一个实施方案中，BTN2A1和BTN3在同一细胞上表达。
[0022]在又一个实施方案中，BTN2A1/BTN3A1复合物包含一种或多种另外的分子，例如BTN3A2和/或BTN3A3。一种或多种另外的分子可以增强γδT细胞激活。
[0023]在一个实施方案中，该方法抑制γδT细胞的细胞溶解功能、一种或多种细胞因子的产生或增殖中的一种或多种。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于抑制受试者中表达Vγ9
+
TCR的γδT细胞激活的方法，所述方法包括向所述受试者施用BTN2A1拮抗剂，其中所述BTN2A1拮抗剂：i)抑制所述细胞表面上BTN2A1/BTN3A1复合物的形成；ii)抑制BTN2A1与Vγ9的结合；iii)抑制BTN2A1/BTN3A1复合物与Vγ9
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TCR的结合；和/或iv)降低表达BTN2A1的细胞的活性和/或存活率。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法抑制Vγ9Vδ2
+
γδT细胞激活。3.根据权利要求1或2的方法，其中所述方法抑制Vγ9Vδ2
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γδT细胞激活。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述BTN2A1/BTN3A1复合物包含一种或多种另外的分子。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述BTN2A1/BTN3A1复合物包含BTN3A2和/或BTN3A3。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法抑制所述γδT细胞的细胞溶解功能、一种或多种细胞因子的产生或增殖中的一种或多种。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述BTN2A1拮抗剂抑制磷酸抗原介导的所述γδT细胞激活。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述BTN2A1拮抗剂抑制BTN2A1与BTN3A1的缔合。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述BTN2A1拮抗剂抑制BTN2A1与BTN3A1的直接缔合。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述BTN2A1拮抗剂抑制BTN2A1与种系编码的Vγ9区和/或δ链的远端结合。11.根据权利要求2至10所述的方法，其中所述BTN2A1拮抗剂抑制BTN2A1/BTN3A1复合物与种系编码的Vδ2区如TCRγ链的CDR2环和/或CDR3环的结合。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述BTN2A1拮抗剂修饰BTN2A1分子的一个或多个胞外结构域(IgV和/或IgC)以将所述BTN2A1分子从刺激性BTN2A1转换为非刺激性BTN2A1。13.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中所述BTN2A1拮抗剂修饰所述BTN2A1分子的一个或多个胞外结构域(IgV和/或IgC)并抑制磷酸抗原激活。14.一种抑制受试者中Vγ9
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γδT细胞应答的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用BTN2A1拮抗剂，其中所述BTN2A1拮抗剂：i)抑制所述细胞表面上BTN2A1/BTN3A1复合物的形成；ii)抑制BTN2A1与Vγ9
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TCR的结合；iii)抑制BTN2A1/BTN3A1复合物与所述Vγ9
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TCR的结合；和/或iv)降低表达BTN2A1的细胞的活性和/或存活率。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述方法抑制γ9Vδ2
+
γδT细胞应答。16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述方法抑制Vγ9Vδ2
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γδT细胞应答。17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述BTN2A1/BTN3A1复合物包含一种或多种另外的分子。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述BTN2A1/BTN3A1复合物包含BTN3A2和/或BTN3A3。19.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中所述方法抑制所述γδT细胞的细胞溶解功能、一种或多种细胞因子产生或增殖中的一种或多种。20.根据权利要求14至20中任一项所述的方法，其中所述BTN2A1拮抗剂抑制所述γδT细胞激活。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述BTN2A1拮抗剂抑制所述磷酸抗原介导的所述γδT细胞激活。22.根据权利要求14至21中任一项所述的方法，其中所述BTN2A1拮抗剂抑制BTN2A1与BTN3A1的缔合。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述BTN2A1拮抗剂抑制BTN2A1与BTN3A1的直接缔合。24.根据权利要求14至23中任一项所述的方法，其中所述BTN2A1拮抗剂抑制BTN2A1与种系编码的Vγ9区和/或δ链的远端结合。25.根据权利要求15至24所述的方法，其中所述BTNA1拮抗剂抑制BTN2A1/BTN3A1复合物与种系编码的Vδ2区如TCRγ链的CDR2和/或CDR3环的结合。26.根据权利要求14至25中任一项所述的方法，其中所述BTN2A1拮抗剂修饰BTN2A1分子的一个或多个胞外结构域(IgV和/或IgC)以将所述BTN2A1分子从刺激性BTN2A1转换为非刺激性BTN2A1。27.根据权利要求21至26中任一项所述的方法，其中所述BTN2A1拮抗剂修饰所述BTN2A1分子的一个或多个胞外结构域(IgV和/或IgC)并抑制磷酸抗原激活。28.一种抑制体外或离体表达Vγ9
+
TCR的γδT细胞激活的方法，所述方法包括在BTN2A1拮抗剂的存在下培养所述γδT细胞和表达BTN2A1的细胞，其中所述BTN2A1拮抗剂抑制：i)所述细胞表面上BTN2A1/BTN3A1复合物的形成；ii)BTN2A1与Vγ9的结合；和/或iii)BTN2A1/BTN3A1复合物与所述Vγ9
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TCR的结合。29.根据权利要求28所述的方法，其进一步由权利要求2至13中限定的特征中的任一者限定。30.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述方法还包括向有需要的受试者施用所述γδT细胞的步骤。31.一种预防、治疗自身免疫性疾病、移植排斥、移植物抗宿主病或移植物抗肿瘤效应、延迟其进展、预防其复发或减轻其症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用BTN2A1拮抗剂，施用的量足以预防、治疗所述受试者自身免疫性疾病、移植排斥、移植物抗宿主病或移植物抗肿瘤效应、延迟其进展、预防其复发或减轻其症状。32.一种预防、治疗癌症或感染、延缓其进展、预防其复发或减轻其症状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用BTN2A1拮抗剂，施用的量足以预防、治疗所述受试者的癌症或感染、延缓其进展、预防其复发或减轻其症状。33.一种激活受试者中表达Vγ9
+
TCR的γδT细胞的方法，所述方法包括向所述受试者施用BTN2A1激动剂，其中所述BTN2A1激动剂：
i)促进所述细胞表面上BTN2A1/BTN3A1复合物的形成；ii)诱导γδT细胞上Vγ9
+
TCR的连接；和/或iii)增加表达BTN2A1的细胞的活性和/或存活率。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述方法激活Vγ9Vδ2
+
γδT细胞。35.根据权利要求31或32所述的方法，其中所述方法激活Vγ9Vδ2
‑
γδT细胞。36.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述BTN2A1/BTN3A1复合物包含一种或多种另外的分子。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述BTN2A1/BTN3A1复合物包含BTN3A2和/或BTN3A3。38.根据权利要求33至37中任一项所述的方法，其中所述方法激活所述γδT细胞的细胞溶解功能、细胞因子的产生或增殖中的一种或多种。39.根据权利要求33至38中任一项所述的方法，其中所述BTN2A1激动剂不依赖于磷酸抗原结合而激活所述γδT细胞。40.根据权利要求33至39中任一项所述的方法，其中所述BTN2A1激动剂促进BTN2A1与BTN3A1的缔合。41.根据权利要求38所述的方法，其中所述BTN2A1激动剂促进BTN2A1与BTN3A1的直接缔合。42.根据权利要求33至41中任一项所述的方法，其中所述BTN2A1激动剂对BTN2A1和BTN3A1是双特异性的。43.根据权利要求42所述的方法，其中所述BTN2A1激动剂与BTN3A1交叉反应。44.根据权利要求33至43中任一项所述的方法，其中所述BTN2A1激动剂修饰BTN2A1分子的一个或多个胞外结构域(IgV和/或IgC)以将所述BTN2A1分子从非刺激性BTN2A1转换为刺激性BTN2A1。45.一种诱导或增强受试者中Vγ9
+
γδT细胞应答的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用BTN2A1激动剂，其中所述BTN2A1激动剂：i)促进所述细胞表面上BTN2A1/BTN3A1复合物的形成；ii)诱导γδT细胞上Vγ9
+
TCR的连接；和/或iii)增加表达BTN2A1的细胞的活性和/或存活率。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述方法诱导Vγ9Vδ2
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γδT细胞应答。47.根据权利要求45或46所述的方法，其中所述方法诱导Vγ9Vδ2
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γδT细胞应答。48.根据权利要求45或46所述的方法，其中所述BTN2A1/BTN3A1复合物包含一种或多种另外的分子。49.根据权利要求48所述的方法，其中所述BTN2A1/BTN3A1复合物包含BTN3A2和/或BTN3A3。50.根据权利要求46至49中任一项所述的方法，其中所述方法诱导所述γδT细胞的细胞溶解功能、一种或多种细胞因子的产生或增殖中的一种或多种。51.根据权利要求45至50中任一项所述的方法，其中所述BTN2A1激动剂不依赖于磷酸抗原结合而激活所述γδT细胞。52.根据权利要求45至51中任一项所述的方法，其中所述BTN2A1激动剂促进BTN2A1与
BTN3A1...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：奥利维亚，
类型：发明
国别省市：