使用免疫检查点抑制剂抗体治疗癌症的方法和组合技术

本披露内容涉及用于治疗癌症的方法、组合物和组合。具体地，本披露内容涉及包括向有需要的受试者施用抗CTLA

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用免疫检查点抑制剂抗体治疗癌症的方法和组合


[0001]本披露内容涉及用于治疗癌症的方法、组合物和组合。具体地，本披露内容涉及包括向有需要的受试者施用抗CTLA
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4抗体或抗原结合片段和抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段中的至少一种的方法。本披露内容还涉及包含抗CTLA
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4抗体或抗原结合片段和抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段中的至少一种的组合。

技术介绍

[0002]肝细胞癌(HCC)是全球癌症死亡的第三大原因。HCC的当前治疗范例是使用多方式疗法。对于患有早期疾病的患者，治疗基于治愈的意图，并且选择包括手术切除、肝移植和/或局部区域疗法如射频消融术(radiofrequency ablation)。不幸的是，那些没有资格接受治愈性治疗的患者接受其他姑息性局部区域疗法，其主要包括温和的经动脉栓塞术(TAE)，用含化疗粒子或放射性粒子或者用全身性疗法如索拉非尼、乐伐替尼、卡博替尼和雷莫芦单抗进行的经动脉栓塞术。此外，对于一些晚期患者群体，瑞戈菲尼可能是一种选择。
[0003]作为晚期HCC的初始治疗(一线疗法)，索拉非尼表现出在生存方面的改善，这得到了全球监管部门的批准(Llovet等人，N Engl J Med[新英格兰医学杂志]359(4)：378
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90(2008))。与索拉非尼相比，基于非劣效的生存结果及改善的总体缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)，乐伐替尼也被批准为晚期HCC的初始治疗(Kudo等人，Lancet[柳叶刀]391(10126)：1163
‑
73(2018))。瑞戈菲尼已被证明可适度延长二线HCC患者的生存。尽管有各种各样可用的新治疗选择，但晚期HCC患者的总体结局仍然很差。因此，HCC代表了显著未满足的医疗需求。本披露内容描述了解决该未满足的医疗需求的用于治疗HCC的方法、组合物和组合。

技术实现思路

[0004]在一方面，本文的披露内容提供了一种在有需要的受试者中治疗肿瘤的方法，该方法包括向该受试者施用：(i)治疗有效量的抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段；以及(ii)剂量为1mg/kg至10mg/kg的抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段。
[0005]在另一方面，本文的披露内容提供了一种在有需要的受试者中治疗肿瘤的方法，该方法包括向该受试者施用：(i)治疗有效量的抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段；以及(ii)平剂量为75mg至1120mg的抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段。
[0006]在另一方面，本文的披露内容提供了一种在有需要的受试者中治疗肿瘤的方法，该方法包括向该受试者施用剂量为5mg/kg至15mg/kg的抗CTLA
‑
4抗体或其抗原结合片段。
[0007]在又另一方面，本文的披露内容提供了一种在有需要的受试者中治疗肿瘤的方法，该方法包括向该受试者施用平剂量为650mg至850mg的抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段。
[0008]在另一方面，本文的披露内容提供了一种用于在有需要的受试者中治疗肿瘤的组合，其中该组合包含：(i)治疗有效量的抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段；以及(ii)剂量为
1mg/kg至10mg/kg的抗CTLA
‑
4抗体或其抗原结合片段。
[0009]在另一方面，本文的披露内容提供了一种用于在有需要的受试者中治疗肿瘤的组合，其中该组合包含：(i)治疗有效量的抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段；以及(ii)平剂量为75mg至1120mg的抗CTLA
‑
4抗体或其抗原结合片段。
[0010]在又另一方面，本文的披露内容提供了一种用于在有需要的受试者中治疗肿瘤的组合，其中该组合包含剂量为5mg/kg至15mg/kg的抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段。
[0011]在又另一方面，本文的披露内容提供了一种用于在有需要的受试者中治疗肿瘤的组合，其中该组合包含平剂量为650mg至850mg的抗CTLA
‑
4抗体或其抗原结合片段。
附图说明
[0012]图1说明了如实例1中所披露的，单独使用度伐鲁单抗和曲美木单抗以及组合使用二者的治疗的研究流程图。
[0013]图2说明了如实例1中所述披露的HIMALAYA研究的给药方案。
[0014]图3说明了实例2中所披露的研究的总体设计。
[0015]图4示出了实例2中所披露的研究的给药方案。
[0016]图5示出了实例2中所披露的研究的每组的总体生存率(OS)。
[0017]图6示出了实例2中所披露的研究中所治疗的患者的OS、生存率和总治疗持续时间。
[0018]图7示出了无论PD
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L1表达水平或病毒状态如何，都观察到了实例2中所披露的研究的缓解。图7A示出了对用度伐鲁单抗1500mg加曲美木单抗300mg进行的组合疗法(T300+D)的缓解。图7B示出了对1500mg度伐鲁单抗单一疗法(D)的缓解。图7C示出了对曲美木单抗750mg单一疗法(T)的缓解。图7D示出了对用度伐鲁单抗1500mg加曲美木单抗75mg进行的组合疗法(T75+D)的缓解。
[0019]图8示出了实例2中所披露的研究中测量的次要终点。
[0020]图9示出了实例2中所披露的患者群体的药效生物标志物分析的结果。
[0021]图10示出了对实例2中所披露的研究的靶病灶相对基线的最佳缓解。
[0022]图11示出了实例2中所披露的研究的PFS的Kaplan
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Meier分析。
[0023]图12示出了实例2中所披露的研究的淋巴细胞群体计数与标准(canon)
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1或标准
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2得分的相关性(相关系数＞0.1)。
[0024]图13示出了通过第1天和第15天的缓解对实例2中所披露的研究的患者样品进行的CD3+CD8+Ki67+ T细胞分析。
[0025]图14示出了实例2中所披露的研究中所有组的T细胞的基线丰富度或辛普森克隆形成能力(Simpson clonality)没有显著差异。
[0026]图15示出了更大的T细胞克隆扩增与缓解相关并且由更高剂量的曲美木单抗(T)驱动。
[0027]图16示出了更大的T细胞克隆扩增与更好的OS相关，并且在实例2中所披露的研究中的度伐鲁单抗+曲美木单抗(D+ T)组合组中观察到。
具体实施方式
[0028]本披露内容涉及用于治疗癌症的方法、组合物和组合。具体地，本披露内容涉及包括向有需要的受试者施用抗CTLA
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4抗体或抗原结合片段和抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段中的至少一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在有需要的受试者中治疗肿瘤的方法，该方法包括向该受试者施用：(i)治疗有效量的抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段；以及(ii)剂量为1mg/kg至10mg/kg的抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段。2.根据权利要求1所述的方法，其中将该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段以1mg/kg的剂量施用。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中将该抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段以15mg/kg至25mg/kg的剂量施用。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段是曲美木单抗。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中该抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段是度伐鲁单抗。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中将该抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段和该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段每四周施用一次。7.根据权利要求6所述的方法，其中将该抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段和该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段每四周施用一次，共四个剂量，随后将该抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段每四周施用一次。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中将该抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段和该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段同时、分开或顺序施用。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，该方法进一步包括施用经动脉化疗栓塞术(TACE)。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中该肿瘤是肝细胞癌(HCC)。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中该抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段是以20mg/kg的剂量施用的度伐鲁单抗，并且该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段是以1mg/kg的剂量施用的曲美木单抗。12.一种在有需要的受试者中治疗肿瘤的方法，该方法包括向该受试者施用：(i)治疗有效量的抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段；以及(ii)平剂量为75mg至1120mg的抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段。13.根据权利要求12所述的方法，其中将该抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段以1000mg至1600mg的剂量施用。14.根据权利要求12所述的方法，其中将该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段以75mg的剂量施用。15.根据权利要求12所述的方法，其中将该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段以300mg的剂量施用。16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法，其中该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段是曲美木单抗。17.根据权利要求12至16中任一项所述的方法，其中该抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段是度伐鲁单抗。18.根据权利要求12至17中任一项所述的方法，其中将该抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段和该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段每四周施用一次。
19.根据权利要求18所述的方法，其中将该抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段和该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段每四周施用一次，共四个剂量，随后将该抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段每四周施用一次。20.根据权利要求12至19中任一项所述的方法，其中将该抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段和该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段施用一个剂量，随后将该抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段每四周施用一.次。21.根据权利要求12至20中任一项所述的方法，其中将该抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段和该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段同时、分开或顺序施用。22.根据权利要求12至21中任一项所述的方法，该方法进一步包括施用经动脉化疗栓塞术(TACE)。23.根据权利要求12至22中任一项所述的方法，其中该肿瘤是肝细胞癌(HCC)。24.根据权利要求12至23中任一项所述的方法，其中该抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段是以1500mg的剂量施用的度伐鲁单抗，并且该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段是以75mg的剂量施用的曲美木单抗。25.根据权利要求13至25中任一项所述的方法，其中该抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段是以1500mg的剂量施用的度伐鲁单抗，并且该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段是以300mg的剂量施用的曲美木单抗。26.一种在有需要的受试者中治疗肿瘤的方法，该方法包括向该受试者施用剂量为5mg/kg至15mg/kg的抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段。27.一种在有需要的受试者中治疗肿瘤的方法，该方法包括向该受试者施用平剂量为650mg至850mg的抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段。28.根据权利要求26所述的方法，其中将该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段以10mg/kg的剂量施用。29.根据权利要求27所述的方法，其中将该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段以750mg的剂量施用。30.根据权利要求26至29中任一项所述的方法，其中该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段是曲美木单抗。31.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其中将该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段每四周施用一次。32.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其中将该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段每十二周施用一次。33.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，该方法进一步包括施用经动脉化疗栓塞术(TACE)。34.根据权利要求28至33中任一项所述的方法，其中该肿瘤是肝细胞癌(HCC)。35.根据权利要求27所述的方法，其中该抗CTLA
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4抗体或其抗原结合片段是以750mg的剂量每四周施用一次，共七个剂量的曲美木单抗，随后以750mg的剂量每十二周施用一次曲美木单抗。36.一种用于在有需要的受试者中治疗肿瘤的组合，其中该组合包含：(i)治疗有效...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：