一种从生产母液中回收制备甲磺酸达比加群酯的方法技术

本发明专利技术提供了一种从生产母液中回收制备甲磺酸达比加群酯的方法，涉及制备甲磺酸达比加群酯技术领域。具体包括以下步骤：将甲磺酸达比加群酯生产母液减压蒸馏至恒重，在得到的固体混合物中依次加入乙腈、pH调节剂和纯化水，降温析晶，得到达比加群酯游离碱；然后加入乙酸乙酯，纯化析晶，得到精制达比加群酯游离碱；将精制达比加群酯游离碱溶于丙酮中，与甲磺酸成盐制备出甲磺酸达比加群酯，结晶，最后通过醇

【技术实现步骤摘要】
一种从生产母液中回收制备甲磺酸达比加群酯的方法


[0001]本专利技术属于制备甲磺酸达比加群酯
，具体涉及一种从生产母液中回收制备甲磺酸达比加群酯的方法。

技术介绍

[0002]达比加群酯是由德国勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司研发的一种新型口服抗凝血药物，于2008年在在德国和英国率先上市；2010年获得美国FDA批准上市，用于减少非瓣膜性心房颤动患者脑卒中及全身血栓栓塞的预防；2013年在我国上市。甲磺酸达比加群酯是达比加群的前体药物，本身没有活性，口服经胃肠吸收后，在肝脏中迅速被酯酶水解并进一步转化为有活性的达比加群。达比加群酯通过结合于凝血酶的纤维蛋白特异位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白而发挥抗凝血效应。甲磺酸达比加群酯可用于膝关节和髋关节置换术后深静脉血栓栓塞预防、深静脉血栓栓塞治疗、心房颤动、冠脉事件的二级预防，具有固定剂量给药以及无需实验室监测等多项优势。
[0003]根据相关文献(CN106543144)报道，达比加群酯现有多条工艺路线在工业化大生产中得到应用，但每条工艺路线所制备出来的粗品都需要经过溶剂的进一步结晶纯化，才能达到API产品所需的质量标准。在结晶纯化过程中所使用的纯化溶剂不但导致整体收率的下降、预期生产成本的提高，而且少部分的甲磺酸达比加群酯产品溶解在析晶母液中，为后期的废液处理带来不便。因此很有必要对粗品制备及精制母液中的达比加群酯进行回收。此外，甲磺酸达比加群酯粗品制备及精制结晶母液中还富集较多的杂质，很难从母液中进一步提纯出溶解的达比加群酯产品。
[0004]因此，开发出一种从甲磺酸达比加群酯粗品的制备及精制母液中回收达比加群酯，进一步制备甲磺酸达比加群酯的方法，不仅有利于提高产品的整体收率，而且有利于节能环保的要求，同时对增加经济和社会效益也具有重要的意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种从生产母液中回收制备甲磺酸达比加群酯的方法，将甲磺酸达比加群酯生产母液中溶剂和大量杂质去除后，得到精制达比加群酯游离碱，游离碱与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯粗品、粗品精制即可得到高品质的甲磺酸达比加群酯。本专利技术提供的制备方法，反应温和、工艺简单、溶剂可回收，能大幅减少废弃物排放，降低生产成本，而且合成产品品质高，纯度≥99.74％。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供一种从生产母液中回收制备甲磺酸达比加群酯的方法，具体包括以下步骤：
[0007](1)将甲磺酸达比加群酯生产母液减压蒸馏至恒重，得到固体混合物；
[0008](2)在步骤(1)所得的固体混合物中加入乙腈，搅拌升温，依次加入pH调节剂和纯化水，降温析晶，过滤，滤饼干燥得到达比加群酯游离碱；
[0009](3)在步骤(2)所得达比加群酯游离碱中加入乙酸乙酯，升温溶清，降温析晶，过
滤，滤饼干燥得到精制达比加群酯游离碱；
[0010](4)将步骤(3)所得的精制达比加群酯游离碱溶于丙酮中，滴加甲磺酸生成甲磺酸达比加群酯，结晶，过滤，滤饼干燥得到甲磺酸达比加群酯粗品；
[0011](5)将步骤(4)得到的甲磺酸达比加群酯粗品溶解在醇类溶剂中，过滤，向滤液中加入丙酮，降温析晶，养晶，过滤，收集滤饼；
[0012](6)在步骤(5)得到的滤饼中加入丙酮，打浆，过滤干燥至恒重，得到回收的甲磺酸达比加群酯精品。
[0013]在一优选的实施方式中，步骤(1)中所述的甲磺酸达比加群酯生产母液具体指：
[0014]达比加群酯粗品的制备、精制时，以及与甲磺酸成盐反应后，进行结晶离心甩滤步骤所得的滤液；所述甲磺酸达比加群酯生产母液的主要成分包括：结晶溶剂、达比加群酯、甲磺酸达比加群酯和杂质。
[0015]在一优选的实施方式中，步骤(2)中所述固体混合物与乙腈的质量比为1：(4
‑
8)，搅拌升温至40
‑
70℃。
[0016]在一优选的实施方式中，步骤(2)中所述pH调节剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或多种；调节体系pH为8
‑
12；所述固体混合物与纯化水的质量比为1：(2
‑
4)。
[0017]在一优选的实施方式中，步骤(3)中所述乙酸乙酯与固体混合物与的质量比为(4
‑
8)：1；升温溶清后，还可以保温搅拌0.5
‑
1h。
[0018]在一优选的实施方式中，步骤(4)中所述精制达比加群酯游离碱与丙酮质量比为1：(6
‑
10)，甲磺酸与精制达比加群酯游离碱的质量比为(0.156
‑
0.160):1，加入丙酮后，还可以升温溶清，保温搅拌0.5
‑
1h；所述结晶温度为0
‑
5℃，结晶时间为1
‑
2h。
[0019]在一优选的实施方式中，步骤(5)中所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种，所述醇类溶剂加入量为使甲磺酸达比加群酯粗品充分溶解且溶液澄清；丙酮与醇类溶剂的质量比为(4
‑
6)：1，所述丙酮已预先加热至40
‑
50℃。
[0020]在一优选的实施方式中，步骤(5)中所述的降温方式为梯度降温方式，降温速率为5℃
‑
10℃/h；养晶温度为0
‑
10℃，养晶时间为2
‑
4h。
[0021]在一优选的实施方式中，步骤(6)中所述丙酮与甲磺酸达比加群酯粗品的质量比为(1
‑
3):1，加入丙酮后以5
‑
10℃打浆0.5
‑
1h。
[0022]在一优选的实施方式中，步骤(6)中所述干燥为真空干燥，温度40
‑
50℃。
[0023]与现有技术相比，本专利技术的技术方案具有如下优点：
[0024]1、本专利技术中，可以最大程度利用甲磺酸达比加群酯制备及精制过程中废弃的母液，通过去除众多杂质，提高达比加群酯的纯度，再与甲磺酸成盐反应即得简单、高效的制备高品质甲磺酸达比加群酯。
[0025]2、本专利技术中，通过乙腈
‑
水体系处理去除甲磺酸达比加群酯母液中的盐、水溶性有机杂质，通过乙酸乙酯精制去除达比加群酯粗品大部分杂质，与甲磺酸成盐制备出甲磺酸达比加群酯粗品，再通过醇
‑
丙酮体系对甲磺酸达比加群酯粗品进一步精制，即可得到高质量的甲磺酸达比加群酯精品。
[0026]3、本专利技术工艺简单、反应温和，整体方案安全环保，绿色无污染，可以将回收的母液加工利用，降低生产成本，减少废弃物排放，具有降本增效的有益效果。
[0027]4、本专利技术方案中，溶剂类别少，易操作，纯化步骤仅通过降温结晶，不需要柱层析纯化，尤其适合大规模工业化生产制备。
附图说明
[0028]从下面结合附图对本专利技术实施例的详细描述中，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种从生产母液中回收制备甲磺酸达比加群酯的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：(1)将甲磺酸达比加群酯生产母液减压蒸馏至恒重，得到固体混合物；(2)在步骤(1)所得的固体混合物中加入乙腈，搅拌升温，依次加入pH调节剂和纯化水，降温析晶，过滤，滤饼干燥得到达比加群酯游离碱；(3)在步骤(2)所得达比加群酯游离碱中加入乙酸乙酯，升温溶清，降温析晶，过滤，滤饼干燥得到精制达比加群酯游离碱；(4)将步骤(3)所得的精制达比加群酯游离碱溶于丙酮中，滴加甲磺酸生成甲磺酸达比加群酯，结晶，过滤，滤饼干燥得到甲磺酸达比加群酯粗品；(5)将步骤(4)得到的甲磺酸达比加群酯粗品溶解在醇类溶剂中，过滤，向滤液中加入丙酮，降温析晶，养晶，过滤，收集滤饼；(6)在步骤(5)得到的滤饼中加入丙酮，打浆，过滤干燥至恒重，得到回收的甲磺酸达比加群酯精品。2.如权利要求1所述的从生产母液中回收制备甲磺酸达比加群酯的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的甲磺酸达比加群酯生产母液具体指：达比加群酯粗品的制备、精制时，以及与甲磺酸成盐反应后，进行结晶离心甩滤步骤所得的滤液；所述甲磺酸达比加群酯生产母液的主要成分包括：结晶溶剂、达比加群酯、甲磺酸达比加群酯和杂质。3.如权利要求1所述的从生产母液中回收制备甲磺酸达比加群酯的方法，其特征在于，步骤(2)中所述固体混合物与乙腈的质量比为1：(4
‑
8)，搅拌升温至40
‑
70℃。4.如权利要求1所述的从生产母液中回收制备甲磺酸达比加群酯的方法，其特征在于，步骤(2)中所述pH调节剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或多种；调节体系pH为8
‑
12；所述固体混合物与纯化水的质量比为1：(2
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4)。5.如权利要求1所述的从生产母液中回收制备甲磺酸达比加群酯的方法，其特征在于，步骤(3)中所述乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：马国旺，王俊臣，耿电光，徐文斌，吴戈亮，王文华，刘培养，年蓓蕾，赵臻，刘学威，贾秧秧，勾旭，陈秋实，刘继方，廖付齐，
申请(专利权)人：天方药业有限公司，
类型：发明
国别省市：