2-吡啶酮类衍生物及其制备方法和在医药上的应用技术

本发明专利技术提供了一种2

【技术实现步骤摘要】
2
‑
吡啶酮类衍生物及其制备方法和在医药上的应用


[0001]本专利技术涉及药物
，尤其涉及一种可以作为THRβ受体的新型激动剂的化合物及其制备方法和用途，具体的，涉及一种2
‑
吡啶酮类衍生物及其制备方法和在医药上的应用。

技术介绍

[0002]甲状腺激素对于正常生长和发育以及维持代谢平衡至关重要(Physiologi cal Reviews 2001,81(3),1097
‑
1126.)。甲状腺激素由甲状腺产生且以T4和T3两种不同形式分泌到循环系统(下丘脑/垂体/甲状腺系统)中，其中T4是甲状腺分泌的主要形式，而T3是生理上更活跃的形式。T4通过组织特异性脱碘酶被转化为T3，组织特异性脱碘酶存在于所有组织中，但主要存在于肝肾组织。
[0003][0004]甲状腺激素的循环水平受到下丘脑/脑垂体/甲状腺轴中的反馈机制的严格调节。导致甲减或甲亢的甲状腺机能障碍对于心脏/体重/新陈代谢/代谢速率/体温/胆固醇/骨骼/肌肉和行为产生深远影响。
[0005]甲状腺激素的生物活性受甲状腺激素受体(THR)介导(Endocrine Reviews(1993)14 348
‑
399)。THR属于核受体家族成员，由位于人类染色体17和3上的不同基因表达α和β编码而来，通过对初级转录物进行选择性剪切后产生不同的蛋白亚型，每个基因产生两个亚型，即THRα1、THRα2、THRβ1、THRβ2。THRβ1和THRβ2由启动子差异表达得到，这两个亚型仅在氨基末端存在差异。THRα1和THRα2由前体mRNA的差异剪接而来，主要在羧基末端存在差异。THRα1、THRβ1和THRβ2可以结合甲状腺激素。THRβ主要分布在肝脏/肾脏/脑垂体和大脑组织，在调节TRH和肝脏中的甲状腺素行为方面发挥重要作用，THRα则广泛分布于全身，主要与肝脏外的心血管及骨骼/肌肉不良反应相关(Drugs(2017)77 1613
–
1621)。因此，如果一种甲状腺激素类似物可以避免甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退的不良效果，同时保持甲状腺激素的有益效果，则可能应用于响应疾病的治疗，如代谢类疾病包括肥胖、高血脂症、高胆固醇血症、糖尿病和其它病症如肝脏脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌、甲状腺疾病等等。
[0006]甲状腺激素本身的治疗用途受到与甲状腺机能亢进、特别是心血管毒性有关的不利副作用的限制。现有技术中开发了系列甲状腺激素激动剂，这些结构激动剂几乎都是基于THR受体的天然配体T3结构来设计开发的，例如已经公开了与本专利技术化合物结构不同的甲状腺激素类似物(Agricultural and Biol.Chem.1974,38(6),1169；J.Med.Chem.1989,32,320；J.Med.Chem.2014,57(10),3912；WO2007009913；WO2010122980)。其中在WO2007009913公开的实施例8(化合物31)为目前临床上的第一原创(first
‑
in
‑
class)口服
给药的小分子肝脏甲状腺激素受体β亚型(THR
‑
β)的选择性激动剂MGL
‑
3196，临床前毒理学和临床1期数据表明，作为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和血脂异常的潜在治疗方法，MGL
‑
3196能够显著降低LDL胆固醇、甘油三酯和脂蛋白，使其成为降低NASH患者心血管风险和中度他汀类药物剂量或对他汀类药物不耐受的血脂异常患者的理想候选药物，临床2期数据表明，不良反应(AEs)主要是轻度(85％)及中度(15％)，出现了3例与治疗无关的严重。进而在WO2009037172A1和CN 110938094 A分别均对MGL3196进行结构改造，在哒嗪环氮原子进行取代形成无活性或者活性很低的MGL3196前药，通过体内代谢形成原药，以达到改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢过程、提高生物利用度、提高药物对靶部位作用的选择性、降低药物的毒副作用、延长作用时间、降低食物影响等的技术效果。
[0007]在此之后如WO2020073974、CN 111320609 A、WO2019240938等诸多文献公开了以MGL
‑
3196结构为基础在哒嗪酮环进行不同方向系列的结构修饰，但是母核始终具有与MGL
‑
3196结构类似的哒嗪酮结构。WO2020169069公开了吡啶、吡啶酮类似结构，但是THRβ生物活性以及THRβ/THRα选择性均出现下降，特别在吡啶酮上氮原子被取代后几乎丧失了药理活性。
[0008][0009]这些现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性或选择性等方面仍然存在问题，因此，有必要继续发现和开发具有甲状腺激素的有益效果且可以避免不良效果的高活性高选择性的新化合物，用于治疗与甲状腺激素受体相关的疾病。

技术实现思路

[0010]有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种2
‑
吡啶酮类衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具有较高的活性和选择性。
[0011]为达到上述目的，本专利技术提供了一种2
‑
吡啶酮类衍生物，具有式Ⅰ所示结构或其立体异构体、药学上可接受的盐：
[0012][0013]其中，R1选自C
1～6
的烷基、C
3～6
的饱和或者不饱和的环烷基、C
5～10
的芳基或C
5～10
的杂芳基；所述C
1～6
的烷基可任选的被一个或多个卤素、氘、羟基、烷氧基、氧代、氨基、C
3～6
环烷基、五～十元的芳基或者五～十元的杂芳基取代；所述C
3～6
的饱和或者不饱和的环烷基可任选的被一个或多个卤素、氘、羟基、烷氧基、氧代或氨基取代；所述C
5～10
的芳基、C
5～10
的杂芳基、五～十元的芳基或者五～十元的杂芳基可任选的被一个或多个卤素、取代或非取代的
C
1～6
烷基、取代或非取代的C
3～6
环烷基、取代或非取代的C
1～6
烷氧基、氰基、羟基、氨基取代；
[0014]R2选自氢或C
1～6
的烷基；
[0015]R3选自氢、卤素、C
1～6
的烷基或C
3～6
环烷基；
[0016]R4独立的选自氢、羟基、C
1～6
的烷基、卤素、C
1～6
的烷氧基、C
3～6
的环烷基，或者相邻的两个R4形成C
3～6
环烷基，其中所述的C
1～6
的烷基、C
3～6
的环烷基或C
1～6
的烷氧基可任选进一步被一个或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
‑
吡啶酮类衍生物，具有式Ⅰ所示结构或其药学上可接受的盐：其中，R1选自C
1～6
的烷基、C
3～6
的饱和或者不饱和的环烷基、C
5～10
的芳基或C
5～10
的杂芳基；所述C
1～6
的烷基可任选的被一个或多个卤素、氘、羟基、烷氧基、氧代、氨基、C
3～6
环烷基、五～十元的芳基或者五～十元的杂芳基取代；所述C
3～6
的饱和或者不饱和的环烷基可任选的被一个或多个卤素、氘、羟基、烷氧基、氧代或氨基取代；所述C
5～10
的芳基、C
5～10
的杂芳基、五～十元的芳基或者五～十元的杂芳基可任选的被一个或多个卤素、取代或非取代的C
1～6
烷基、取代或非取代的C
3～6
环烷基、取代或非取代的C
1～6
烷氧基、氰基、羟基、氨基取代；R2选自氢或C
1～6
的烷基；R3选自氢、卤素、C
1～6
的烷基或C
3～6
环烷基；R4独立的选自氢、羟基、C
1～6
的烷基、卤素、C
1～6
的烷氧基、C
3～6
的环烷基，或者相邻的两个R4形成C
3～6
环烷基，其中所述的C
1～6
的烷基、C
3～6
的环烷基或C
1～6
的烷氧基可任选进一步被一个或多个羟基、卤素所取代；n为1、2或者3；R5选自氢、氰基、羧基、C
1～6
的烷基、C
3～6
的环烷基，所述C
1～6
的烷基、C
3～6
的环烷基可任选的被一个或者多个卤素、羟基、C
l～6
烷氧基取代；R6选自氢、C
1～6
烷基；L选自
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
CF2‑
或
‑
S
‑
；X选自O或S；或者，R1和R2与其所附接的原子一起形成4～10元杂环烷基，所述的杂环烷基除原来与R1相连接的氮原子外还可以进一步含有0、1或者2个任选的氧、硫以及氮原子，并且所述的杂环烷基可任选进一步被一个或多个C
l
‑
C6烷基、羟基、卤素、环烷基取代；当R3为C
1～6
的烷基和/或C3‑
C6环烷基时，R1不为C
1～6
的烷基、C
3～6
的饱和或者不饱和的环烷基。2.根据权利要求1所述的2
‑
吡啶酮类衍生物，其特征在于，所述R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、
‑
CH(CH2CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、苯基、噻吩基、噻唑基；所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、
‑
CH(CH2CH3)2可任选的被一个或多个卤素、氘、羟基、C
1～6
的烷氧基、氧代、氨基、C
3～6
环烷基、苯基、萘基、吡啶基或吡咯基取代；所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基可任选的被一个或多个卤素、氘、羟基、C
1～6
的烷氧基、氧代或氨基取代；所述苯基、噻吩基、噻唑基、萘基、吡啶基、吡咯基可任选的被一个或多个卤素、取代或非取代的C
1～6
烷基、取代或非取代的C
3～6
环烷基、取代或非取代的C
1～6
烷氧基、氰基、羟基、氨
基取代。3.根据权利要求1所述的2
‑
吡啶酮类衍生物，其特征在于，所述C
5～10
的芳基、C
5～10
的杂芳基、五～十元的芳基或者五～十元的杂芳基可任选的被一个或多个卤素、取代或非取代的C
1～6
烷基、取代或非取代的C
3～6
环烷基、取代或非取代的C
1～6
烷氧基、氰基取代；所述C
1～6
烷基、C
3～6
环烷基、C
1～6
烷氧基可任选的被一个或多个F原子取代。4.根据权利要求1所述的2
‑
吡啶酮类衍生物，其特征在于，具有式Ⅱa～式Ⅱc任一结构：其中，R
1a
选自C
1～6
的烷基、C
3～6
的饱和或者不饱和的环烷基；所述的C
1～6
的烷基可任选地进一步被一个或者多个卤素、氘、羟基、烷氧基、氧代、氨基、C
3～6
环烷基、五～十元的芳基或者五～十元的杂芳基取代；所述的C
3～6
的饱和或者不饱和的环烷基可任选地进一步被一个或者多个卤素、氘、羟基、烷氧基、氧代或氨基取代；所述五～十元的芳基或者...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕贺军，王朋，郭飞，陈少清，刘军锋，
申请(专利权)人：上海昆恒医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：