一种佐匹克隆杂质吡嗪-2-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种佐匹克隆杂质吡嗪

【技术实现步骤摘要】
一种佐匹克隆杂质吡嗪
‑2‑
羧酸(5
‑
氯
‑
吡啶
‑2‑
基)
‑
酰胺的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种佐匹克隆杂质吡嗪
‑2‑
羧酸(5
‑
氯
‑
吡啶
‑2‑
基)
‑
酰胺的合成方法。

技术介绍

[0002]佐匹克隆是由法国罗纳普朗克乐安公司(Rhono
‑
Poulene Rorer)开发的第三代镇静催眠药，用于治疗睡眠紊乱。右佐匹克隆(Eszopiclone)是由美国Seprator公司开发的快速短效非苯二氮类镇静安眠药，于2005年4月在美国上市。其消旋体佐匹克隆已在近百个国家和地区上市，右佐匹克隆是第一个能长期用于入睡困难、维持质量的药物，与其消旋体相比，右佐匹克隆具有药效快、副作用小、毒性低等优点。
[0003]佐匹克隆结构如下：
[0004][0005]其合成方法通常以6
‑
(5
‑
氯
‑2‑
吡啶基)
‑5‑
羟基
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡嗪为原料与4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酰氯盐酸盐经过缩合得佐匹克隆。
[0006]其中，吡嗪
‑2‑
甲酸(I)是合成佐匹克隆的关键原料2,3
‑
吡嗪二酸酐中的潜在杂质，在生产工艺中，会与2
‑
氨基
‑5‑
氯吡啶(II)反应生成杂质吡嗪
‑2‑
羧酸(5
‑
氯
‑
吡啶
‑2‑
基)
‑
酰胺(化合物J)，
[0007][0008]因此，迫切需要提供一种简便的、低成本的制备佐匹克隆杂质化合物J的方法，为佐匹克隆的质量控制提供高纯度的杂质对照品。
[0009]当前国内现有的佐匹克隆杂质化合物J的生产厂家少、生产成本高，价格都比较高，且产品的纯度只有95％，因此迫切需要合成纯度更高(99％以上)、操作简便、反应时间短、成本低的佐匹克隆杂质化合物J，为佐匹克隆一致性评价、日常生产提供杂质对照品，顺利完成研发、生产任务。

技术实现思路
：
[0010]本专利技术的目的在于提供一种高纯度化合物J的制备方法。本专利技术的另一目的在于提供按照本法制备方法制备得到的化合物J用作标准品或对照品的应用。
[0011]本专利技术的化合物J的制备方法是通过以吡嗪
‑2‑
甲酸和2
‑
氨基
‑5‑
氯吡啶为原料反应得到，化学反应式如下：
[0012][0013]具体操作方法，步骤如下：
[0014]1)吡嗪
‑2‑
甲酸和2
‑
氨基
‑5‑
氯吡啶在溶剂中反应；
[0015]2)反应产物分离；
[0016]3)纯化得到化合物J；
[0017]其中，步骤1)所述溶剂选自卤代烷和氯化亚砜。所述的卤代烷选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，1
‑
二氯乙烷、1，2
‑
二氯乙烷的任一种或其组合。
[0018]其中，步骤2)所述分离，包括，萃取，过滤步骤。
[0019]其中，步骤3)所述纯化方法选自重结晶，所述重结晶的溶剂为正己烷、乙酸乙酯的一种或其组合。
[0020]优选的，本专利技术所述方法，步骤如下：
[0021]1)吡嗪
‑2‑
甲酸溶解于二氯甲烷中，降温，加入氯化亚砜，加毕再加入2
‑
氨基
‑5‑
氯吡啶，体系降温到室温，保温搅拌，
[0022]2)体系加入水后分液，水相再用卤代烷萃取，合并有机相并干燥，有机相真空旋干，
[0023]3)残余物重结晶得到类白色粉末化合物J。
[0024]其中，步骤1)所述的降温方法采用冰水浴下降温。
[0025]更优选的，本专利技术所述方法，步骤如下：
[0026]1)吡嗪
‑2‑
甲酸(I)溶解于二氯甲烷中，冰水浴下降温至5
‑
10℃，缓慢加入氯化亚砜，加毕再加入化合物2
‑
氨基
‑5‑
氯吡啶(II)，体系恢复室温，保温搅拌2小时，
[0027]2)体系加入水后分液，水相再用二氯甲烷萃取2次，合并有机相并干燥，有机相真空旋干，
[0028]3)残余物重结晶得到类白色粉末化合物J。
[0029]其中，步骤1)中吡嗪
‑2‑
甲酸、2
‑
氨基
‑5‑
氯吡啶投料摩尔比为1:(1～1.3)，优选1:(1.1～1.2)；吡嗪
‑2‑
甲酸、氯化亚砜投料摩尔比为1:(1～1.6)，优选1:(1.2～1.5)；吡嗪
‑2‑
甲酸、二氯甲烷投料摩尔比为1:(8～15)，优选1:(10～12)。
[0030]步骤2)中二氯甲烷的用量为吡嗪
‑2‑
甲酸、二氯甲烷的摩尔比为1:(8～15)；
[0031]步骤3)采用正己烷和乙酸乙酯重结晶，用量为吡嗪
‑2‑
甲酸、正己烷的摩尔比为1：(4～15)，优选1：(5～9)；吡嗪
‑2‑
甲酸、乙酸乙酯的摩尔比为1：(1～5)，优选1：(2～3)。
[0032]做为进一步改进，萃取后合并有机相，用碳酸氢钠水溶液洗后再真空旋干。
[0033]按照本专利技术制备方法制备得到的化合物J可以用作标准品或对照品用于佐匹克隆原料药或制剂的检测。
[0034]本专利技术的另一个目的是提供化合物J作标准品或对照品的应用，具体如下：
[0035]取佐匹克隆原料药待测品，用流动相制成每1ml约含1mg的溶液，作为供试品溶液。照高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂(Waters Symmetry Shield C18柱，4.6*250mm，5mm，端基封尾或效能相当的色谱柱)；以乙腈
‑
缓冲盐(取8.1g十二烷基硫酸钠与1.6g磷酸二氢钠，加水溶解并稀释至1000ml)(538：1000)，用10％磷酸溶液调pH至4.0为流动相,检测波长为303nm；流速1.5ml/min。取供试品溶液20ml注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的两倍，面积归一化法计算纯度。
[0036]本专利技术的另一个目的是提供化合物J的检测方法，具体如下：
[0037]取化合物J待测品，用流动相制成每1ml约含1mg的溶液，作为供试品溶液。照高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键和硅胶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物J的制备方法，其特征在于，化学反应式如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体操作方法，步骤如下：1)吡嗪
‑2‑
甲酸和2
‑
氨基
‑5‑
氯吡啶在溶剂中反应；2)反应产物分离；3)纯化。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤1)所述溶剂选自卤代烷和氯化亚砜，所述的卤代烷选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，1
‑
二氯乙烷、1，2
‑
二氯乙烷的任一种或其组合；其中，步骤2)所述分离，包括，萃取，过滤步骤。其中，步骤3)所述纯化方法选自重结晶，所述重结晶的溶剂为正己烷、乙酸乙酯的一种或其组合。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述方法，步骤如下：1)吡嗪
‑2‑
甲酸溶解于二氯甲烷中，降温，加入氯化亚砜，加毕再加入2
‑
氨基
‑5‑
氯吡啶，体系降温到室温，保温搅拌，2)体系加入水后分液，水相再用卤代烷萃取，合并有机相并干燥，有机相真空旋干，3)残余物重结晶得到类白色粉末化合物J。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤1)所述的降温方法采用冰水浴下降温。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述方法，步骤如下：1)吡嗪
‑2‑
甲酸(I)溶解于二氯甲烷中，冰水浴下降温至5
‑
10℃，缓慢加入氯化亚砜，加毕再加入化合物2
‑
氨基
‑5‑
氯吡啶(II)，体系恢复室温，保温搅拌2小时，2)体系加入水后分液，水相...

【专利技术属性】
技术研发人员：李睿，徐学宇，丁爱忠，孔凯丽，吴庆丽，
申请(专利权)人：江苏天士力帝益药业有限公司，
类型：发明
国别省市：