一种作为ROCK蛋白激酶抑制剂的异喹啉酮型化合物的盐型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种作为ROCK蛋白激酶抑制剂的异喹啉酮型化合物的盐型及其制备方法，还包括所述盐型在制备治疗青光眼或高眼压症疾病的药物中的应用。病的药物中的应用。病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种作为ROCK蛋白激酶抑制剂的异喹啉酮型化合物的盐型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种作为ROCK蛋白激酶抑制剂的异喹啉酮型化合物的盐型及其制备方法，还包括所述盐型在制备治疗青光眼或高眼压症疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]RHO相关蛋白激酶(Rho associated kinase，简称ROCK)，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RHO的下游靶效应分子，在人体内广泛表达。RHO相关蛋白激酶(ROCK)参与肌球蛋白轻链(MLC)的调节，适用于血管舒张的治疗，ROCK激酶还可以作用于小梁流出道细胞，舒张小梁细胞，降低房水外流阻力。最新的研究显示ROCK激酶抑制剂还可以促进角膜内皮细胞的损伤修复,防止纤维化，有巨大的应用前景。
[0003]异喹啉磺酰胺类化合物是一类重要的ROCK激酶抑制剂，目前已经上市的法舒地尔和K
‑
115(专利WO2006057397A1)均是异喹啉磺酰胺类化合物。其中法舒地尔是一种具有广泛药理作用的新型药物，为RHO激酶抑制物，通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，不产生和加重脑的盗血，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。而K
‑
115的获批的和潜在的应用非常广泛，包括青光眼，高眼压，糖尿病视网膜损伤并发症，老年黄斑变性，角膜损伤，白内障和青光眼手术后的恢复等等，同时可能进一步拓展至系统性药物。
[0004]专利WO2007026664A1报道了一系列具有ROCK激酶抑制作用的化合物，比如对照化合物2，该系列化合物具有较好的酶活性，但是它们在透膜性、药代动力学、成药性的等方面有待改进。本专利技术报道了一类通过结构修饰的类似化合物，显著地改善了这方面的性质。
[0005]
技术实现思路

[0006]本专利技术提供了式(II)化合物。
[0007][0008]本专利技术还提供式(II)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.33
±
0.20
°
，10.62
±
0.20
°
，13.11
±
0.20
°
。
[0009]在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.30
±
0.20
°
，6.33
±
0.20
°
，10.62
±
0.20
°
，12.57
±
0.20
°
，13.11
±
0.20
°
，17.85
±
0.20
°
，18.51
±
0.20
°
，20.99
±
0.20
°
。
[0010]在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.30
°
，6.33
°
，6.55
°
，10.62
°
，12.57
°
，13.11
°
，14.20
°
，16.37
°
，17.85
°
，18.51
°
，19.56
°
，20.99
°
，25.53
°
，26.35
°
。
[0011]在本专利技术的一些方案中，上述A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
[0012]在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示：
[0013]表1式(II)化合物A晶型的XRPD图谱解析数据
[0014][0015]在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线在235.9℃
±
3.0℃处具有一个吸热峰的起始点。
[0016]在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的DSC图谱如图2所示。
[0017]在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的热重分析曲线在160.0
±
3.0℃时失重达7.70％。
[0018]在本专利技术的一些方案中，上述A晶型的TGA图谱如图3所示。
[0019]本专利技术还提供式(II)化合物的B晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：16.48
±
0.20
°
，16.95
±
0.20
°
，21.87
±
0.20
°
。
[0020]在本专利技术的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.69
±
0.20
°
，12.12
±
0.20
°
，16.48
±
0.20
°
，16.95
±
0.20
°
，17.94
±
0.20
°
，19.23
±
0.20
°
，20.37
±
0.20
°
，21.87
±
0.20
°
。
[0021]在本专利技术的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.80
°
，9.69
°
，12.12
°
，14.61
°
，16.48
°
，16.95
°
，17.94
°
，19.23
°
，20.37
°
，21.87
°
，27.53
°
，28.72
°
，33.61
°
。
[0022]在本专利技术的一些方案中，上述B晶型，其XRPD图谱如图4所示。
[0023]在本专利技术的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示：
[0024]表2式(II)化合物B晶型的XRPD图谱解析数据
[0025][0026]在本专利技术的一些方案中，上述B晶型的差示扫描量热曲线在239.5
±
3.0℃处具有一个吸热峰的起始点。
[0027]在本专利技术的一些方案中，上述B晶型的DSC图谱如图5所示。
[0028]在本专利技术的一些方案中，上述B晶型的热重分析曲线在200.0
±
3.0℃时失重达1.30％。
[0029]在本专利技术的一些方案中，上述B晶型的TGA图谱如图6所示。
[0030本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(II)化合物。2.式(II)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.33
±
0.20
°
，10.62
±
0.20
°
，13.11
±
0.20
°
。3.根据权利要求2所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.30
±
0.20
°
，6.33
±
0.20
°
，10.62
±
0.20
°
，12.57
±
0.20
°
，13.11
±
0.20
°
，17.85
±
0.20
°
，18.51
±
0.20
°
，20.99
±
0.20
°
。4.根据权利要求3所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：3.30
°
，6.33
°
，6.55
°
，10.62
°
，12.57
°
，13.11
°
，14.20
°
，16.37
°
，17.85
°
，18.51
°
，19.56
°
，20.99
°
，25.53
°
，26.35
°
。5.根据权利要求4所述的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。6.根据权利要求2～5任意一项所述的A晶型，其差示扫描量热曲线在235.9℃
±
3.0℃处具有一个吸热峰的起始点。7.根据权利要求6所述的A晶型，其DSC图谱如图2所示。8.根据权利要求2～5任意一项所述的A晶型，其热重分析曲线在160.0
±
3.0℃时失重达7.70％。9.根据权利要求8所述的A晶型，其TGA图谱如图3所示。10.式(II)化合物的B晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：16.48
±
0.20
°
，16.95
±
0...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛坚，王延东，刘奕志，吴凌云，尤旭，肖哲明，陈曙辉，
申请(专利权)人：广州润尔眼科生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：