用于朊病毒病治疗的锌指蛋白转录因子制造技术

本公开提供了抑制神经系统中朊病毒基因表达的锌指融合蛋白，以及使用该蛋白质治疗朊病毒病的方法。病毒病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于朊病毒病治疗的锌指蛋白转录因子
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年10月2日提交的美国临时申请62/909,725和2020年5月11日提交的美国临时申请63/023,197的优先权。上述临时申请的内容通过整体引用并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请包含已以ASCII格式电子提交的序列表，并通过整体引用在此并入。所述ASCII副本创建于2020年10月2日，名为025297_WO012_SL.txt，且大小为197,128字节。
[0005]专利技术背景
[0006]朊病毒病是指一组影响人和动物的进行性神经退行性病症。这些病症的特征在于朊病毒蛋白的错误折叠同种型(PrP Scrapie；PrP
Sc
)的积累，导致与神经元丢失和胶质增生相关的脑的海绵状变化。术语朊病毒是蛋白质感染性颗粒的缩写，是指这些致病同种型的仅有蛋白质的本质。异常形状的蛋白质(PrP
Sc
)可以随后结合并将大量表达的生理形式的朊病毒蛋白(细胞PrP；PrP
C
)转化为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.融合蛋白，其包含锌指蛋白(ZFP)结构域和转录阻抑物结构域，其中所述ZFP结构域与哺乳动物朊病毒蛋白基因(PRNP基因)的靶区域结合。2.权利要求1的融合蛋白，其中所述靶区域在所述PRNP基因中的转录起始位点(TSS)的约1kb或500bp内。3.权利要求1或2的融合蛋白，其中所述PRNP基因是人、非人灵长类、啮齿动物或鼠PRNP基因。4.前述权利要求中任一项的融合蛋白，其中所述ZFP结构域包含六个锌指并且任选地以最小至没有可检测到的脱靶结合或活性阻抑所述PRNP基因的表达至少约40％、75％、90％、95％或99％。5.前述权利要求中任一项的融合蛋白，其中所述转录阻抑物结构域包含KOX1的KRAB结构域氨基酸序列。6.前述权利要求中任一项的融合蛋白，其中所述ZFP结构域通过肽接头与所述转录阻抑物结构域连接。7.前述权利要求中任一项的融合蛋白，其中所述ZFP结构域包含如图4和图8A中的表格中所示的DNA结合识别螺旋序列。8.前述权利要求中任一项的融合蛋白，其中所述ZFP结构域包含如图4和图8A中的表格中单行所示的DNA结合识别螺旋序列。9.核酸构建体，其包含权利要求1
‑
8中任一项的融合蛋白的编码序列，其中所述编码序列可操作地连接至转录调节元件。10.权利要求9的核酸构建体，其中所述转录调节元件是在脑细胞中具有组成型活性或诱导型的哺乳动物启动子，并且其中所述启动子任选地是人突触蛋白I启动子。11.宿主细胞，其包含权利要求9或10的核酸构建体。12.权利要求11的宿主细胞，其中所述宿主细胞是人细胞。13.权利要求11的宿主细胞，其中所述宿主细胞是脑细胞或多能干细胞，其中所述干细胞任选地是胚胎干细胞或诱导性多能干细胞(iPSC)。14.重组病毒，其包含权利要求9或10的核酸构建体。15.权利要求14的重组病毒，其中所述重组病毒是重组腺相关病毒(AAV)，任选地为血清型6或9。16.药物组合物，其包含权利要求9或10的核酸构建体，或权利要求14或15的重组病毒，以及药学上可接受的载体。17.抑制哺乳动物脑细胞中朊病毒蛋白(PrP)的表达的方法，其包括将权利要求1
‑
6中任一项的融合蛋白引入所述细胞，任选地通过引入权利要求7或8中任一项的核酸构建体或权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：B蔡特勒，L张，
申请(专利权)人：桑格摩生物治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：