mTORC2抑制剂制造技术

本申请公开了一种mTORC2抑制剂。本申请基于mTORC2特异亚基Sin1的蛋白区域Sin1

【技术实现步骤摘要】
mTORC2抑制剂


[0001]本专利技术涉及分子生物学领域，特别涉及mTORC2抑制剂。

技术介绍

[0002]mTOR通路是机体感受外界信号，调节细胞代谢的关键通路之一，它参与了细胞生长、增殖、存活、死亡等过程。mTOR主要以mTORC1及mTORC2两种复合物形式发挥作用。mTORC1复合物由mTOR、Raptor与mLST8等亚基组成，mTORC1的主要作用是响应外界环境信号如氧或能量变化，通过磷酸化S6K和4E
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BP1等下游激酶调节蛋白合成、能量代谢和自噬发生。近年新发现的mTORC2复合物除了与mTORC1共享的核心亚基mTOR及mLST8，还包含特异亚基Rictor及Sin1。mTORC2可以感应胰岛素、生长因子等信号，通过调控AKT,SGK及PKC的磷酸化分别在代谢及离子转运等方面发挥着重要作用。mTOR信号通路的紊乱会引起包括癌症、神经病变、自身免疫病等一系列疾病，包括急性白血病，恶性胶质瘤，乳腺癌等多种肿瘤患者的mTOR信号通路都被异常激活。因此，mTOR通路一直是肿瘤治疗的热门靶点之一。
[0003]当前研制的mTOR抑制剂分为两类：一类是mTORC1特异抑制剂如Sirolimus/Rapamycin，另外一类是同时抑制mTORC1和mTORC2的泛抑制剂如Omipalisib/KU
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0063794。专利技术人通过研究发现mTORC1专一抑制剂在抑制mTORC1活性的同时也抑制了mTORC1通路的负反馈机制，反而会导致肿瘤细胞的异常增殖及抗药性的产生；同时由于mTOR信号通路在细胞生理过程中的关键作用，mTORC1和mTORC2泛抑制剂的使用往往也会产生较大的副作用，例如高血脂及骨髓抑制。这些缺点大大影响了mTOR抑制剂在临床中的应用。现有技术中还没有专门针对mTORC2的抑制剂，虽然曾有报道针对mTORC2亚基Rictor的RNAi纳米递送系统可以抑制mTORC2下游Akt激酶活性，但最新研究表明Rictor也是非传统mTOR复合体的组成部分，在SIRT6介导的棕色脂肪细胞的代谢并不依赖常规mTORC2通路，可能引发意外的副作用。因此，本领域尚需寻找一种基于常规mTORC2通路的副作用更低的mTORC2抑制剂。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种用作mTORC2抑制剂的分离的多肽。
[0005]本专利技术的另一目的在于提供编码上述多肽的多核苷酸。
[0006]本专利技术的另一目的在于提供含有上述多肽的药物组合物。
[0007]本专利技术的另一目的在于提供上述多肽的制备方法。
[0008]为解决上述技术问题，本专利技术第一方面提供了一种分离的多肽，所述多肽包括可与mTORC2的亚基Sin1特异性结合的氨基酸片段。
[0009]在一些优选的方案中，所述多肽包括可与mTORC2的亚基Sin1
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N特异性结合的氨基酸片段。
[0010]在一些优选的方案中，所述多肽包括第一肽段，所述第一肽段与如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列的部分片段相同，或同源性大于50％(优选为大于60％、70％、80％或90％)。
[0011]在一些优选的方案中，所述多肽包括第一肽段，所述第一肽段与如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列的部分片段相同，或同源性大于50％(优选为大于60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.9％)。
[0012]在一些优选的方案中，所述多肽的至少部分片段的氨基酸序列选自以下任一种：
[0013](i)如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列；
[0014](ii)与如SEQ ID NO.1所示氨基酸序列的同源性大于50％的氨基酸序列，更优选为大于60％，更优选为大于70％，例如90％；
[0015](iii)如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列；
[0016](iv)与如SEQ ID NO.2所示氨基酸序列的同源性大于50％的氨基酸序列，更优选为大于60％，更优选为大于70％，例如90％；
[0017](v)如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列；
[0018](vi)与如SEQ ID NO.3所示氨基酸序列的同源性大于50％的氨基酸序列，更优选为大于60％，更优选为大于70％，例如90％。
[0019]在一些优选的方案中，所述多肽选自以下任一种：
[0020](i)如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列；
[0021](ii)与如SEQ ID NO.1所示氨基酸序列的同源性大于50％的氨基酸序列，更优选为大于60％，更优选为大于70％，例如90％；
[0022](iii)如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列；
[0023](iv)与如SEQ ID NO.2所示氨基酸序列的同源性大于50％的氨基酸序列，更优选为大于60％，更优选为大于70％，例如90％；
[0024](v)如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列；
[0025](vi)与如SEQ ID NO.3所示氨基酸序列的同源性大于50％的氨基酸序列，更优选为大于60％，更优选为大于70％，例如90％。
[0026]本专利技术的第二方面，提供了一种分离的多核苷酸，所述多核苷酸用于编码具有如SEQ ID NO.1所示氨基酸序列的多肽。
[0027]在一些优选的方案中，所述多核苷酸选自以下任一种：
[0028](a)具有如SEQ ID NO.4所示的序列的多核苷酸；
[0029](b)具有与如SEQ ID NO.4所示序列的同源性大于90％的多核苷酸；
[0030](c)具有与(a)或(b)中所述的多核苷酸序列反向互补的多核苷酸。
[0031]本专利技术的第三方面，提供了一种载体，其特征在于，所述载体包括如本专利技术第二方面所述的多核苷酸。
[0032]本专利技术的第四方面，提供了一种宿主细胞，所述宿主细胞包括本专利技术第三方面所述的载体。
[0033]本专利技术的第五方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本专利技术第一方面所述多肽和药学上可接受的赋形剂。
[0034]本专利技术的第六方面，提供了本专利技术第一方面所述的多肽、或者本专利技术的第五方面所述的药物组合物作为mTORC2抑制剂的用途。
[0035]本专利技术的第七方面，提供了本专利技术第一方面所述的多肽、或者本专利技术的第五方面所述的药物组合物作为制备治疗癌症、神经病变、自身免疫性疾病。
blotting检测结果图；
[0051]图6是根据本专利技术实施例中不同时间点Flag
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M342表达、内源Sin1表达和mTORC2特异下游激酶Akt活化位点S473的磷酸化水平示意图；
[0052]图7是根据本专利技术实施例中HEK293细胞转染pcDNA3
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NF
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M342、pLVX
‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种分离的多肽，其特征在于，所述多肽包括可与mTORC2的亚基Sin1特异性结合的氨基酸片段。2.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述多肽包括可与mTORC2的亚基Sin1
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N特异性结合的氨基酸片段。3.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述多肽的至少部分片段的氨基酸序列选自以下任一种：(i)如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列；(ii)与如SEQ ID NO.1所示氨基酸序列的同源性大于50％的氨基酸序列；(iii)如SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列；(iv)与如SEQ ID NO.2所示氨基酸序列的同源性大于50％的氨基酸序列；(v)如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列；(vi)与如SEQ ID NO.3所示氨基酸序列的同源性大于50％的氨基酸序列。4.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述多肽选自以下任一种：(i)如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列；(ii)与如SEQ ID NO.1所示氨基酸序列的同源性大于50％的氨基酸序列；(iii...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏冰，阮纯，陈鸿茜，
申请(专利权)人：苏州思萃免疫技术研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：