一种核酸、含有该核酸的药物组合物与siRNA缀合物及制备方法和用途技术

本公开提供了一种抑制嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)基因表达的siRNA，含有该siRNA的药物组合物和siRNA缀合物。所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，该siRNA含有正义链和反义链，所述正义链含有核苷酸序列I，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:1所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，所述反义链含有核苷酸序列II，所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:2所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异。本公开提供的siRNA、药物组合物和siRNA缀合物，可以有效治疗和/或预防尿酸代谢异常或者尿酸代谢异常引发的疾病或生理状况。或生理状况。或生理状况。

【技术实现步骤摘要】
一种核酸、含有该核酸的药物组合物与siRNA缀合物及制备方法和用途


[0001]本公开涉及一种能够抑制嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)基因表达的核酸和含有该核酸的药物组合物与siRNA缀合物。本公开还涉及该核酸、药物组合物与siRNA缀合物的制备方法和用途。

技术介绍

[0002]痛风是一种与嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关的疾病。痛风自古就是一些国家的常见病，第二次世界大战后，随着各国经济的发展，其患病率在全球呈逐年升高的趋势，且有年轻化的趋势。目前在中国痛风患者就有1200万。
[0003]嘌呤核苷磷酸化酶(Purine Nucleotide Phosphorylase，PNP)是治疗痛风的关键靶点之一。通过抑制PNP表达，能够有效抑制次黄嘌呤、鸟嘌呤的产生，进而减少尿酸产生，从而达到缓解痛风疾病进程并逆转病情的目的。通过抑制PNP基因的表达，能够在细胞水平上对尿酸代谢异常引发的疾病、特别是高尿酸血症以及痛风进行预防和治疗。小干扰RNA(small interfering RNA，siRNA)可基于RNA干扰(RNA本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种siRNA，所述siRNA含有正义链和反义链，所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有一段核苷酸序列I，反义链含有一段核苷酸序列II，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II至少部分地反向互补形成双链区，其中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:1所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:2所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：5'
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CUAAAUCACCAGAGACCAZ1‑
3'(SEQ ID NO:1)；5'
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Z2UGGUCUCUGGUGAUUUAG
‑
3'(SEQ ID NO:2)，其中，Z1为A，Z2为U，所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z1的核苷酸Z3，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z2的核苷酸Z4，所述Z4是所述反义链5'末端的第一个核苷酸。2.如权利要求1所述的siRNA，其中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:1所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:2所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异。3.如权利要求1或2所述的siRNA，其中，所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:2所示的核苷酸序列之间的核苷酸差异包括Z4位置处的差异，且Z4选自A、C或G。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的siRNA，其中Z3是与Z4互补的核苷酸。5.如权利要求1
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4中任一项所述的siRNA，其中，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II基本上反向互补、实质上反向互补或完全反向互补；所述基本上反向互补是指两个核苷酸序列之间存在不多于3个的碱基错配；所述实质上反向互补是指两个核苷酸序列之间存在不多于1个的碱基错配；完全反向互补是指两个核苷酸序列之间没有错配。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的siRNA，其中，所述核苷酸序列I是SEQ ID NO:3所示的核苷酸序列，所述核苷酸序列II是SEQ ID NO:4所示的核苷酸序列：5'
‑
CUAAAUCACCAGAGACCAZ3‑
3'(SEQ ID NO:3)；5'
‑
Z4UGGUCUCUGGUGAUUUAG
‑
3'(SEQ ID NO:4)，其中，Z3选自A、U、G或C，Z4是与Z3互补的核苷酸。7.如权利要求6所述的siRNA，其中Z3为A，Z4为U。8.如权利要求1
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7中任一项所述的siRNA，其中，所述正义链还含有核苷酸序列III，所述反义链还含有核苷酸序列IV，核苷酸序列III和核苷酸序列IV的长度各自独立地为1
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4个核苷酸，所述核苷酸序列III连接在核苷酸序列I的5'末端，核苷酸序列IV连接在核苷酸序列II的3'末端，所述核苷酸序列III和所述核苷酸序列IV长度相等并且实质上反向互补或完全反向互补；所述实质上反向互补是指两个核苷酸序列之间存在不多于1个的碱基错配；完全反向互补是指两个核苷酸序列之间没有错配。9.如权利要求8所述的siRNA，其中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO：1所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，并且，所述核苷酸序列III和IV的长度均为1个核苷酸，所述核苷酸序列III的碱基为U；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为AU；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为3个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UAU；或者，所述核苷酸序列III和IV的长度均为4个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UUAU。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的siRNA，其中，所述反义链还含有核苷酸序列V，核苷
酸序列V的长度为1至3个核苷酸，连接在所述反义链的3'末端，构成反义链的3'突出端；或者所述核苷酸序列V的长度为2个核苷酸；或者所述核苷酸序列V为连续的两个胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸或连续的两个尿嘧啶核糖核苷酸，或者所述核苷酸序列V与靶mRNA相应位置的核苷酸互补。11.如权利要求1
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10中任一项所述的siRNA，其中，所述siRNA的正义链含有如SEQ ID NO:5所示的核苷酸序列，所述反义链含有如SEQ ID NO:6所示的核苷酸序列：5'
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CUAAAUCACCAGAGACCAZ3‑
3'(SEQ ID NO:5)；5'
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Z4UGGUCUCUGGUGAUUUAGAU
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3'(SEQ ID NO:6)；或者，所述siRNA的正义链含有如SEQ ID NO:7所示的核苷酸序列，所述反义链含有如SEQ ID NO:8所示的核苷酸序列：5'
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AUCUAAAUCACCAGAGACCAZ3‑
3'(SEQ ID NO:7)；5'
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Z4UGGUCUCUGGUGAUUUAGAUAA
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3'(SEQ ID NO:8)；其中，所述Z4是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z3选自A、U、G或C，并且Z4是与Z3互补的核苷酸。12.如权利要求1
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11中任一项所述的siRNA，其中，所述siRNA为siPNa1或siPNa2中的任意一种。13.如权利要求1
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12中任一项所述的siRNA，其中，所述正义链或所述反义链中的至少一个核苷酸为修饰的核苷酸，和/或至少一个磷酸酯基为具有修饰基团的磷酸酯基。14.如权利要求1
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13中任一项所述的siRNA，其中，所述正义链和所述反义链中的每一个核苷酸独立地为氟代修饰的核苷酸或非氟代修饰的核苷酸。15.如权利要求14所述的siRNA，其中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁子才，张鸿雁，高山，邓静娜，
申请(专利权)人：苏州瑞博生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：