【技术实现步骤摘要】
本公开涉及一种能够抑制因子xii基因表达的核酸和含有该核酸的组合物与缀合物。本公开还涉及这些核酸、组合物与缀合物的制备方法和用途。
技术介绍
1、遗传性血管性水肿(hae)是一种罕见疾病，其特征在于严重肿胀的反复发作。身体最常见的肿胀区域是四肢、面部、肠道和气道。发作可能是自发性的，也可能是由于身体创伤或压力引起的。喉部(气道)水肿可能会危及生命，因为它可能导致窒息死亡。
2、因子xii是一种主要在肝脏中表达并在血液中发现的丝氨酸蛋白酶，在内源性凝血途径和激肽-激肽释放酶(kinin-kallikrein)系统中具有双重功能。kinin-kallikrein系统在炎症、血压控制、凝血和疼痛中起作用。因子xii(也称为fxii，f12或hageman因子)的活性形式结合并切割凝血级联中的因子xi和激肽-激肽释放酶系统中的前激肽释放酶，分别产生活性形式fxi和激肽释放酶。
3、因子xii是治疗hae的关键靶点之一。通过抑制因子xii表达，能够有效抑制hae的发生。因此，若能从基因水平沉默基因表达，阻断因子xii的生成，无疑将是最为理想的治疗手段。小干扰rna(small interfering rna，sirna)可基于rna干扰(rna interference，rnai)这一机制，以序列特异性的方式抑制或阻断任何感兴趣的目的基因的表达，从而达到治疗疾病的目的。
4、合适的sirna序列和修饰及其递送系统是小rna药物开发中的两个关键技术。
技术实现思路>
1、在一些实施方式中，本公开提供了一种sirna缀合物，所述缀合物具有式(308)所示的结构：
2、
3、其中，
4、n1为选自1-3的整数，n3为选自0-4的整数；
5、每个m1、m2和m3各自独立地为选自2-10的整数；
6、每个r10、r11、r12、r13、r14和r15各自独立地为h，或选自于由以下基团所组成的组：c1-c10烷基、c1-c10卤代烷基以及c1-c10烷氧基；
7、r3为式a59所示结构的基团：
8、
9、其中，e1为oh、sh或bh2；
10、nu为sirna，所述sirna具有正义链和反义链，所述sirna中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，所述正义链含有一段核苷酸序列i，所述反义链含有一段核苷酸序列ii，所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii至少部分地反向互补形成双链区，其中，所述核苷酸序列i和所述核苷酸序列ii选自如下i)-v)中的一组：
11、i)所述核苷酸序列i与seq id no:1所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列ii与seq id no:2所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，所述核苷酸序列i中包含位置对应于z1的核苷酸z3，所述核苷酸序列ii中包含位置对应于z2的核苷酸z4，所述z4是所述反义链5'末端的第一个核苷酸；
12、ii)所述核苷酸序列i与seq id no:61所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列ii与seq id no:62所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，所述核苷酸序列i中包含位置对应于z5的核苷酸z7，所述核苷酸序列ii中包含位置对应于z6的核苷酸z8，所述z8是所述反义链5'末端的第一个核苷酸；
13、iii)所述核苷酸序列i与seq id no:121所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列ii与seq id no:122所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，所述核苷酸序列i中包含位置对应于z13的核苷酸z15，所述核苷酸序列ii中包含位置对应于z14的核苷酸z16，所述z16是所述反义链5'末端的第一个核苷酸；
14、iv)所述核苷酸序列i与seq id no:181所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列ii与seq id no:182所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，所述核苷酸序列i中包含位置对应于z17的核苷酸z19，所述核苷酸序列ii中包含位置对应于z18的核苷酸z20，所述z20是所述反义链5'末端的第一个核苷酸；
15、v)所述核苷酸序列i与seq id no:241所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列ii与seq id no:242所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，所述核苷酸序列i中包含位置对应于z21的核苷酸z23，所述核苷酸序列ii中包含位置对应于z22的核苷酸z24，所述z24是所述反义链5'末端的第一个核苷酸；
16、r2是长度为1-20个碳原子的直链亚烷基，其中一个或多个碳原子任选地被选自于以下基团所组成的组中的一个或多个所替换：c(o)、nh、o、s、ch＝n、s(o)2、c2-c10亚烯基、c2-c10亚炔基、c6-c10亚芳基、c3-c18亚杂环基和c5-c10亚杂芳基；并且其中r2可任选地具有由以下基团所组成的组中的任何一个或多个的取代基：c1-c10烷基、c6-c10芳基、c5-c10杂芳基、c1-c10卤代烷基、-oc1-c10烷基、-oc1-c10烷基苯基、-c1-c10烷基-oh、-oc1-c10卤代烷基、-sc1-c10烷基、-sc1-c10烷基苯基、-c1-c10烷基-sh、-sc1-c10卤代烷基、卤素取代基、-oh、-sh、-nh2、-c1-c10烷基-nh2、-n(c1-c10烷基)(c1-c10烷基)、-nh(c1-c10烷基)、-n(c1-c10烷基)(c1-c10烷基苯基)、-nh(c1-c10烷基苯基)、氰基、硝基、-co2h、-c(o)o(c1-c10烷基)、-con(c1-c10烷基)(c1-c10烷基)、-conh(c1-c10烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c10烷基)、-nhc(o)(苯基)、-n(c1-c10烷基)c(o)(c1-c10烷基)、-n(c1-c10烷基)c(o)(苯基)、-c(o)c1-c10烷基、-c(o)c1-c10烷基苯基、-c(o)c1-c10卤烷基、-oc(o)c1-c10烷基、-so2(c1-c10烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c10卤代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c10烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c10烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c10卤代烷基)；
17、每个l1独立地是长度为1-70个碳原子的直链亚烷基，其中一个或多个碳原子任选地被选自于以下基团所组成的组中的任何一个或多个所替换：c(o)、nh、o、s、ch＝n、s(o)2、c2-c10亚烯基、c2-c10亚炔基、c6-c10亚芳基、c3-c18亚杂环基和c5-c10亚杂芳基；并且其中，l1可任选地具有由以下基团所本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种siRNA缀合物，所述缀合物具有式(308)所示的结构：
2.如权利要求1所述的siRNA缀合物，其中，每个L1独立地选自于由式(A1)-(A26)所示的基团及其任意连接组合所组成的组：
3.如权利要求1或2所述的siRNA缀合物，其中，该缀合物具有式(403)、(404)、(405)、(406)、(407)、(408)、(409)、(410)、(411)、(412)、(413)、(414)、(415)、(416)、(417)、(418)、(419)、(420)、(421)或(422)所示的结构。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的siRNA缀合物，其中，式A59中的P原子连接到siRNA正义链或反义链的端部，所述端部指所述正义链或反义链中从其一端起算的前4个核苷酸；
5.如权利要求1-4中任意一项所述的所述的siRNA缀合物，
6.如权利要求1-5中任意一项所述的siRNA缀合物，其中，所述正义链还含有核苷酸序列III，所述反义链还含有核苷酸序列IV，核苷酸序列III和核苷酸序列IV的长度各自独立地为1-4个
7.如权利要求1-6中任意一项所述的siRNA缀合物，其中，所述反义链还含有核苷酸序列V，核苷酸序列V的长度为1至3个核苷酸，连接在所述反义链的3'末端，构成反义链的3'垂悬末端；或者所述核苷酸序列V的长度为2个核苷酸；或者所述核苷酸序列V为连续的两个胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸或连续的两个尿嘧啶核糖核苷酸；或者所述核苷酸序列V与靶mRNA相应位置的核苷酸互补；
8.如权利要求1-7中任意一项所述的siRNA缀合物，其中，所述正义链或所述反义链中的至少一个核苷酸为修饰的核苷酸，和/或至少一个磷酸酯基为具有修饰基团的磷酸酯基；
9.如权利要求1-8中任意一项所述的siRNA缀合物，其中，所述具有修饰基团的磷酸酯基为磷酸酯基中的磷酸二酯键中的至少一个氧原子被硫原子取代而形成的硫代磷酸酯基；或者所述具有修饰基团的磷酸酯基为具有如式(1)所示结构的硫代磷酸酯基：
10.如权利要求1-9中任意一项所述的siRNA缀合物，其中，所述siRNA反义链的5'末端核苷酸为5'-磷酸核苷酸或5'-磷酸类似物修饰的核苷酸；
11.权利要求1-10中任意一项所述的siRNA缀合物在制备用于治疗和/或预防遗传性血管性水肿HAE和/或血栓形成的药物中的用途。
12.一种抑制肝细胞中FXII基因表达的方法，该方法用于非治疗目的并且包括将有效量的权利要求1-10中任意一项所述的siRNA缀合物与所述肝细胞接触。
13.一种试剂盒，其中，该试剂盒含有权利要求1-10中任意一项所述的siRNA缀合物。
...【技术特征摘要】
1.一种sirna缀合物，所述缀合物具有式(308)所示的结构：
2.如权利要求1所述的sirna缀合物，其中，每个l1独立地选自于由式(a1)-(a26)所示的基团及其任意连接组合所组成的组：
3.如权利要求1或2所述的sirna缀合物，其中，该缀合物具有式(403)、(404)、(405)、(406)、(407)、(408)、(409)、(410)、(411)、(412)、(413)、(414)、(415)、(416)、(417)、(418)、(419)、(420)、(421)或(422)所示的结构。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的sirna缀合物，其中，式a59中的p原子连接到sirna正义链或反义链的端部，所述端部指所述正义链或反义链中从其一端起算的前4个核苷酸；
5.如权利要求1-4中任意一项所述的所述的sirna缀合物，
6.如权利要求1-5中任意一项所述的sirna缀合物，其中，所述正义链还含有核苷酸序列iii，所述反义链还含有核苷酸序列iv，核苷酸序列iii和核苷酸序列iv的长度各自独立地为1-4个核苷酸，所述核苷酸序列iii连接在核苷酸序列i的5'末端，核苷酸序列iv连接在核苷酸序列ii的3'末端，所述核苷酸序列iii和所述核苷酸序列iv长度相等并且实质上反向互补或完全反向互补；所述实质上反向互补是指两个核苷酸序列之间存在不多于1个的碱基错配；所述完全反向互补是指两个核苷酸序列之间没有错配；或者，
7.如权利要求1-6...
【专利技术属性】
技术研发人员：张鸿雁，高山，康代武，
申请(专利权)人：苏州瑞博生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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