一种伊布替尼-烟酸共晶及其制备方法技术

本发明专利技术属于晶型药物分子技术领域，具体提供了一种伊布替尼

【技术实现步骤摘要】
一种伊布替尼
‑
烟酸共晶及其制备方法


[0001]本专利技术涉及晶型药物分子
，具体公开了一种伊布替尼
‑
烟酸共晶。

技术介绍

[0002]伊布替尼(Ibrutinib)由美国Pharmacyclics公司和强生公司联合研制，商品名为Imbruvica，其化学名称为：1
‑
[(3R)
‑3‑
[4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基]‑1‑
哌啶基]‑2‑
丙烯
‑1‑
酮，结构式如下所示：
[0003][0004]伊布替尼是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys
‑
481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。2013年11月，美国食品药品管理局(FDA)批准其上市，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌—套细胞淋巴瘤(MCL)，2014年7月FDA批准其用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗。
[0005]2013年美国Pharmacyclics公司申请的专利WO2013/184572公开了伊布替尼的六种晶型，其中晶型D为甲基异丁基酮溶剂化物，晶型E为甲苯溶剂化物，晶型F为甲醇溶剂化物，均不适合于药用制剂。其余三种晶型中，晶型B吸湿性比较大，相比之下晶型A不容易吸湿，没有报道晶型C的稳定性和溶解性数据。因此，六种晶型中，只有晶型A适合药用制剂，但晶型A在约pH8的水溶解度实测值仅为约0.013mg/ml，BCS分类为II类(难溶高渗透)。FDA的说明书提到：Ibrutinib空腹口服绝对生物利用度较差，只有2.9％，随餐口服可提高一倍。
[0006]专利CN107286163A公开了一种伊布替尼晶型1，在水中的溶解度仅为1.24μg/mL。专利CN105646499A公开了伊布替尼晶型G，在水中的溶解度为13.47μg/mL。专利CN105646498A公开了一种伊布替尼晶型F，在水中的溶解度为11.63μg/mL。专利CN109776543A公开了伊布替尼盐的晶体，具体公开了伊布替尼盐酸盐晶体、伊布替尼氢溴酸盐晶体、伊布替尼苯甲酸盐晶体以及伊布替尼硫酸盐晶体的溶解度，其中依鲁替尼盐酸盐晶体的溶解度最高，在pH8的水中的溶解度为5.2
×
10
‑5g/ml。专利CN107530347A公开了伊布替尼
‑
苯甲酸共晶、伊布替尼
‑
琥珀酸共晶、伊布替尼
‑
水杨酸共晶的溶解度，其中伊布替尼
‑
苯甲酸共晶、伊布替尼
‑
水杨酸共晶的溶解度比晶型A更低，仅有伊布替尼
‑
琥珀酸共晶的溶解度提高到晶型A的2倍左右。
[0007]因此，如何提高伊布替尼的溶解度仍是个技术难题。

技术实现思路

[0008]鉴于现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种溶解度较高的伊布替尼晶型，具体地，提供了一种伊布替尼
‑
烟酸共晶晶体。
[0009]烟酸属于维生素B3，又称尼克酸、抗癞皮病因子，结构式如下所示，分子式：C6H5NO2，化学名称3
‑
吡啶甲酸，白色或微黄色晶体，是人体必需的13种维生素之一，属于维生素B族。烟酸可影响造血过程，促进铁吸收和血细胞的生成；维持皮肤的正常功能和消化腺的分泌；提高中枢神经的兴奋性和心血管系统、网状内皮系统与内分泌功能。其结构式如下所示：
[0010][0011]本专利技术的伊布替尼
‑
烟酸共晶体，伊布替尼和烟酸的摩尔比为1：1，具体的技术方案如下：
[0012]本专利技术提供了一种伊布替尼
‑
烟酸共晶，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.46
±
0.2
°
，15.22
±
0.2
°
，20.10
±
0.2
°
，20.97
±
0.2
°
，24.57
±
0.2
°
，25.71
±
0.2
°
，26.78
±
0.2
°
，27.76
±
0.2
°
处有特征峰。
[0013]优选的，所述的伊布替尼
‑
烟酸共晶，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.46
±
0.2
°
，10.38
±
0.2
°
，15.22
±
0.2
°
，18.77
±
0.2
°
，20.10
±
0.2
°
，20.97
±
0.2
°
，21.45
±
0.2
°
，23.35
±
0.2
°
，24.57
±
0.2
°
，25.71
±
0.2
°
，26.78
±
0.2
°
，27.76
±
0.2
°
，28.95
±
0.2
°
，31.99
±
0.2
°
，33.92
±
0.2
°
，35.50
±
0.2
°
，38.04
±
0.2
°
，39.62
±
0.2
°
，40.80
±
0.2
°
，41.11
±
0.2
°
处有特征峰。
[0014]优选的，所述的伊布替尼
‑
烟酸共晶，使用Cu
‑
Kα辐射，其特征峰符合图1及表2所示的X射线粉末衍射图谱及检测数据。
[0015]本专利技术第二方面提供了一种制备所述伊布替尼
‑
烟酸共晶的方法，该方法包括以下步骤：
[0016]将伊布替尼和烟酸溶于混合溶剂A中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥得伊布替尼
‑
烟酸共晶体；所述混合溶剂A选自甲醇
‑
水、乙醇
‑
水、乙腈
‑
水、丙酮
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种伊布替尼
‑
烟酸共晶，其特征在于，所述伊布替尼
‑
烟酸共晶使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.46
±
0.2
°
，15.22
±
0.2
°
，20.10
±
0.2
°
，20.97
±
0.2
°
，24.57
±
0.2
°
，25.71
±
0.2
°
，26.78
±
0.2
°
，27.76
±
0.2
°
处有特征峰。2.如权利要求1所述的伊布替尼
‑
烟酸共晶，其特征在于，所述伊布替尼
‑
烟酸共晶使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在5.46
±
0.2
°
，10.38
±
0.2
°
，15.22
±
0.2
°
，18.77
±
0.2
°
，20.10
±
0.2
°
，20.97
±
0.2
°
，21.45
±
0.2
°
，23.35
±
0.2
°
，24.57
±
0.2
°
，25.71
±
0.2
°
，26.78
±
0.2
°
，27.76
±
0.2
°
，28.95
±
0.2
°
，31.99
±
0.2
°
，33.92
±
0.2
°
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，翟立海，张明明，夏祥来，王聚聚，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：