抗IL-4R抗体-药物偶联物及医药用途制造技术

本公开涉及抗IL

【技术实现步骤摘要】
抗IL
‑
4R抗体
‑
药物偶联物及医药用途


[0001]本公开涉及一种含有抗IL
‑
4R的抗体或其抗原结合片段的抗体
‑
药物偶联物，以及其作为抗癌药物的用途。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤(癌症)是全球第二位死因，仅排在心脏病之后。神经胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的恶性原发性脑瘤，经历标准治疗的胶质母细胞瘤患者的中位生存期小于15个月。尽管相关研究在肿瘤生物学方面有进展，但并未实现转化使患者受益，因此有迫切需求去开发有效的方法用来治疗神经胶质母细胞瘤。
[0003]IL
‑
4R是白介素4受体，在脑胶质母细胞瘤肿瘤细胞以及浸润的免疫抑制细胞(如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、髓系来源免疫抑制细胞(MDSC)等)上表达。靶向IL
‑
4R的治疗不仅可以杀伤肿瘤细胞，还可以改善肿瘤微环境。在脑胶质母细胞瘤临床前动物模型以及早期临床实验中，靶向IL
‑
4R的治疗均显示优于传统治疗的效果。
[0004]Medicenna公司开发的MDNA55是IL
‑
4与细菌毒素假单胞菌外毒素A(PE38KDEL)形成的融合蛋白，在临床开发实验中显示了积极疗效(参见WO9527732、Biochem.J.(1995)307,29
‑
37、CANCER RESEARCH 55,3357
‑
3363,August 1,1995)。
[0005]但是第一代的免疫毒素治疗存在与靶标亲和力不够强等问题。提高免疫毒素的靶向性和亲和力是肿瘤免疫毒素治疗研究的重点与难点之一(参见“中国肿瘤临床年鉴2009”，赵平主编，中国协和医科大学出版社，2010年07月，第61页)。
[0006]抗体
‑
药物偶联物(ADC)旨在将单克隆抗体(mAbs)的选择性与化疗药物的细胞毒性潜力结合起来。抗体
‑
药物偶联物由“抗体(antibody)”、“接头(linker)”和“药物分子(drug)”三个主要组件构成。和传统的完全或部分人源化抗体或抗体片段相比，抗体
‑
药物偶联物因为能在肿瘤组织内释放高活性的细胞毒素从而理论上疗效更高；和融合蛋白相比，具有更高的耐受性或较低的副作用。抗体
‑
药物偶联物与靶抗原的亲和力影响抗体
‑
药物偶联物渗透到肿瘤组织与靶抗原结合过程，并直接影响抗体
‑
药物偶联物的黏合效率(参见“生物技术制药”，冯美卿主编，中国医药科技出版社，2016年01月，第209
‑
211页)。
[0007]设计抗体
‑
药物偶联物时，最关键的因素之一就是抗体的选择，重要的是对抗原的高特异性。缺乏高特异性并与其他抗原发生交叉反应的抗体可能无法预期地发挥作用，例如，通过与健康组织相互作用而引起脱靶毒性，或在到达肿瘤部位之前引起机体的过早清除(参见：“Introduction to Antibody
–
Drug Conjugates(ADCs)”，Ilona Pysz,Paul J.M.Jackson and David E.Thurston,CHAPTER 1:Introduction to Antibody
–
Drug Conjugates(ADCs),in Cytotoxic Payloads for Antibody
–
Drug Conjugates,2019)。
[0008]目前各国已有多家制药公司正在研发针对IL
‑
4R的单克隆抗体，相关专利申请如WO2010053751、WO2001092340、WO2008054606、WO2014031610等，本公开的专利技术人的在先申请WO2020038454也涉及一类新的抗IL
‑
4R抗体。但是，IL
‑
4R定向的抗体
‑
药物偶联物鲜有明确报道，如WO2015188934、WO2014124227、WO2018217227等均仅泛泛提及抗体
‑
药物偶联物
中抗体可选靶向IL
‑
4R，但均未披露具体的抗IL
‑
4R抗体
‑
药物偶联物。
[0009]本专利技术利用高亲和力的抗IL
‑
4R抗体制备ADC药物，达到强效杀伤癌细胞的目的，用于满足癌症治疗或延缓癌症进展的需求。

技术实现思路

[0010]本公开涉及抗IL
‑
4R的抗体或其抗原结合片段与药物的偶联物(ADC)及医药用途，其中提供与抗IL
‑
4R的抗体或其抗原结合片段与细胞毒性物质MMAE或其衍生物、依喜替康或其衍生物、艾日布林或其衍生物偶联的ADC药物。
[0011]抗体
‑
药物偶联物
[0012]本公开提供了一种抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，包含：抗IL
‑
4R的抗体或其抗原结合片段以及一个或多个药物分子；其中药物选自MMAE或其衍生物、依喜替康或其衍生物、和艾日布林或其衍生物。
[0013]在一些实施方案中，抗IL
‑
4R的抗体或其抗原结合片段可以是已知的，如在例如WO2010053751、WO2001092340、WO2008054606、WO2014031610、WO2020038454(其各自通过引用并入本文)中所描述的抗IL
‑
4R的抗体或其抗原结合片段。
[0014]在一些实施方案中，抗IL
‑
4R的抗体或其抗原结合片段包括但不限于Dupixent、PRS
‑
060、AK
‑
120、63IgG1、CBP201、AMG
‑
317或其抗原结合片段。
[0015]在一些实施方案中，抗IL
‑
4R的抗体或其抗原结合片段是抗人IL
‑
4R的抗体或其抗原结合片段。
[0016]在一些实施方案中，抗IL
‑
4R的抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含：
[0017](I)分别如SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；或
[0018](II)分别如SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；
[0019]和/或抗体轻链可变区包含：
[0020](I)分别如SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或
[0021本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，包含：
‑
抗IL
‑
4R的抗体或其抗原结合片段、以及
‑
一个或多个药物分子；其中：所述抗IL
‑
4R的抗体或其抗原结合片段包含选自以下(I)至(IV)中的任一项：(I)重链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和轻链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：40所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；(II)重链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和轻链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：16所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；(III)重链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和轻链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；(IV)重链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和轻链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：39和SEQ ID NO：8所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；所述药物分子选自MMAE或其衍生物、依喜替康或其衍生物、和艾日布林或其衍生物。2.根据权利要求1所述的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述的抗IL
‑
4R的抗体选自以下中的任一项：鼠源抗体、嵌合抗体、全人抗体和人源化抗体；优选地，所述的抗IL
‑
4R的抗体或其抗原结合片段包含来源于人种系轻链IGKV3
‑
11*01的FR或与其至少有95％同一性的FR；所述FR优选包含回复突变，所述回复突变选自46P、47W和71Y中的一个或多个；和/或包含来源于人种系重链IGHV3
‑
48*01的FR或与其至少有95％同一性的FR；所述FR优选包含回复突变，所述回复突变选自49A、67S和93T中的一个或多个；或者优选地，所述的抗IL
‑
4R的抗体或其抗原结合片段包含来源于人种系轻链IGKV2D
‑
29*01的FR或与其至少有95％同一性的FR；所述FR优选包含回复突变，所述回复突变选自4L和/或58I；和/或包含来源于人种系重链IGHV1
‑
2*02的FR或与其至少有95％同一性的FR；所述FR优选包含回复突变，所述回复突变选自69L、71I、73K和94K中的一个或多个。3.如权利要求1
‑
2任一项所述的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：所述的抗IL
‑
4R的抗体或其抗原结合片段包含选自以下(i)至(vi)中的任一项：(i)重链可变区，其包含如SEQ ID NO：43所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：43具有至少90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO：37所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：37具有至少90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列；
(ii)重链可变区，其包含如SEQ ID NO：9所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：9具有至少90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：10具有至少90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列；(iii)重链可变区，其包含如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：1具有至少90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：2具有至少90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列；(iv)重链可变区，其包含如SEQ ID NO：43所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：43具有至少90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO：41所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：41具有至少90％、95％、98％、99％同一性的氨基酸序列；(v)重链可变区，其包含如SEQ ID NO：25
‑
27之一所示的序列或与SEQ ID NO：25
‑
27之一具有至少90％、95％、98％或99％同一性的序列；和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO：28
‑
30之一所示的序列或与SEQ ID NO：28
‑
30之一具有至少90％、95％、98％或99％同一性的序列；(vi)重链可变区，其包含如SEQ ID NO：31
‑
33之一所示的序列或与SEQ ID NO：31
‑
33之一具有至少90％、95％、98％、或99％同一性的序列；和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO：34
‑
36之一所示的序列或与SEQ ID NO：34
‑
36之一具有至少90％、95％、98％或99％同一性的序列；优选地，所述抗IL
‑
4R的抗体或抗原结合片段包含选自以下(vii)至(xii)中的任一项：(vii)序列如SEQ ID NO：43所示的重链可变区，序列如SEQ ID NO：37所示的轻链可变区；(viii)序列如SEQ ID NO：9所示的重链可变区，序列如SEQ ID NO：10所示的轻链可变区；(ix)序列如SEQ ID NO：1所示的重链可变区，序列如SEQ ID NO：2所示的轻链可变区；(x)序列如SEQ ID NO：43所示的重链可变区，序列如SEQ ID NO：41所示的轻链可变区；(xi)序列如SEQ ID NO：25
‑
27之一所示的重链可变区，序列如SEQ ID NO：28
‑
30之一所示的轻链可变区；(xii)序列如SEQ ID NO：31
‑
33之一所示的重链可变区，序列如SEQ ID NO：34
‑
36之一所示的轻链可变区。4.如权利要求1
‑
3任一项所述的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：所述抗IL
‑
4R的抗体或其抗原结合片段包含重链恒定区，所述重链恒定区为人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区或其变体；和/或所述抗原结合片段为Fab、Fv、scFv、Fab
’
或F(ab
’
)2；优选地，所述抗IL
‑
4R抗体或其抗原结合片段包含选自(a)
‑
(d)中的任一项：(a)重链，其包含如SEQ ID NO：44所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：44具有至少90％、95％、98％、或99％同一性的氨基酸序列；和轻链，其包含如SEQ ID NO：45所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：45具有至少90％、
95％、98％或99％同一性的氨基酸序列；(b)重链，其包含如SEQ ID NO：19所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：19具有至少90％、95％、98％、或99％同一性的氨基酸序列；和轻链，其包含如SEQ ID NO：20所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：20具有至少90％、95％、98％或99％同一性的氨基酸序列；(c)重链，其包含如SEQ ID NO：17所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：17具有至少90％、95％、98％或99％同一性的氨基酸序列；和轻链，其包含如SEQ ID NO：18所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：18具有至少90％、95％、98％或99％同一性的氨基酸序列；(d)重链，其包含如SEQ ID NO：44所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：44具有至少90％、95％、98％、或99％同一性的氨基酸序列；和轻链，其包含如SEQ ID NO：46所示的氨基酸序列或与SEQ ID NO：46具有至少90％、95％、98％或99％同一性的氨基酸序列；更优选地，所述抗IL
‑
4R抗体或其抗原结合片段包含选自(e)
‑
(i)中的任一项：(e)序列如SEQ ID NO：44所示的重链，序列如SEQ ID NO：45所示的轻链；(f)序列如SEQ ID NO：47所示的重链，序列如SEQ ID NO：45所示的轻链；(g)序列如SEQ ID NO：17所示的重链，序列如SEQ ID NO：18所示的轻链；(h)序列如SEQ ID NO：19所示的重链，序列如SEQ ID NO：20所示的轻链；(i)序列如SEQ ID NO：44所示的重链，序列如SEQ ID NO：46所示的轻链。5.如权利要求1
‑
4任一项所述的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其如式(I)的通式(Pc
‑
L
‑
Y
‑
D)所示：其中：L为接头单元；Pc为权利要求1
‑
4中任一项所定义的抗IL
‑
4R的抗体或其抗原结合片段；Y选自
‑
O
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
CR1R2‑
C(O)
‑
、
‑
O
‑
CR1R2‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
、
‑
O
‑
CR1R2‑
、
‑
NH
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
CR1R2‑
C(O)
‑
和
‑
S
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
CR1R2‑
C(O)
‑
；R
a
和R
b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者，R
a
和R
b
与其相连接的碳原子一起形成环烷基和杂环基；R1选自氢原子、卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R2选自氢原子、卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；或者，R
a
和R2与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；m为0至4的整数；n为1至10，n是小数或整数，优选地，n为2至8或5至9；
优选地，Y为
‑
O
‑
(CR
a
R
b
)
m
‑
CR1R2‑
C(O)
‑
；R
a
和R
b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素或烷基；R1为氢原子、卤代烷基或C3‑6环烷基；R2选自氢原子、卤代烷基或C3‑6环烷基；或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基；m为0或1；更优选地，Y选自：Y选自：其中Y的O端与接头单元L相连。6.如权利要求5所述的抗体
‑
药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其如式(II)的通式(Pc
‑
L
‑
D1)所示：其中：R1为氢原子、C3‑6环烷基烷基或C3‑6环烷基；R2选自氢原子、卤代烷基或C3‑6环烷基；优选氢原子；或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基；m为0或1；n为1至10的整数或小数，优选地，n为2至8或3至8的小数或整数；Pc为权利要求1
‑
4中任一项所定义的抗IL
‑
4R的抗体或其抗原结合片段；L为接头单元；优选地，接头单元
‑
L
‑
为
‑
L1‑
L2‑
L3‑
L4‑
，L1选自
‑
(琥珀酰亚胺
‑3‑
基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王欢，林源，唐昱澄，柯可，林侃，廖成，
申请(专利权)人：上海盛迪医药有限公司，
类型：发明
国别省市：