一种抗TROP2蛋白的抗体缀合物制造技术

提供式(I)所示的靶向TROP2的抗体偶联药物，及其药用盐、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物：Ab

【技术实现步骤摘要】
一种抗TROP2蛋白的抗体缀合物

技术介绍

[0001]TROP2全称为人滋养细胞表面抗原(Trophoblast cell surface antigen 2)，属于TACSTD(Tumor
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Associated Calcium Signal Transducer)家族，是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2(TACSTD2)、表皮糖蛋白1(EGP
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1)、胃肠肿瘤相关抗原(GA733
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1)、膜组分染色体1表面标志物1(M1S1)。它最初被鉴定为人类胃肠道肿瘤上存在的抗原，另一个家族成员是GA733
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2，也称为上皮细胞粘附分子(EpCAM)、Trop
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1或者是KSA。TROP2基因的独特之处在于它不含内含子，通过对这两个基因的研究表明，TROP2是EpCAM基因重新定位的结果。TROP2和EpCAM具有大约49％的氨基酸同源性和大约67％的序列相似性。人源和小鼠的Trop
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2具有87％的序列相似性，人TROP2蛋白是由26aa的信号肽，248aa的胞外域，23aa的跨膜区和26aa的胞质区组成。
[0002]研究发现，与正常组织相比，TROP2在各种人类上皮癌中表达更高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。虽然TROP2的生物学作用仍在研究中，但各种研究表明，在各种人类癌症中，TROP2过表达与肿瘤生长增加、肿瘤侵袭性、转移和预后不良相关。研究还表明，TROP2至少部分地通过激活ERK1/2MAPK通路参与了肿瘤发病机制，这在癌细胞增殖、迁移、侵袭和存活中具有重要意义。TROP2蛋白水解调控可能通过β
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catenin信号驱动上皮细胞增生和干细胞自我更新。
[0003]在浸润性导管癌乳腺癌患者中，TROP2 mRNA表达的增加是生存期较差和淋巴结转移的强预测因子，而Kaplan
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Meier生存曲线还显示，TROP2表达高的乳腺癌患者生存期明显较短。在子宫内膜癌组织中，TROP2的表达与病理分级存在正相关关系，即TROP2的表达程度与疾病的恶性程度相关。TROP2蛋白高表达者生存率明显降低，因此TROP2表达可作为对那些生存期缩短患者的一项独立的预后判断指标。TROP2蛋白的高表达与卵巢癌的高侵袭性相关。总之，TROP2的表达升高与女性生殖系统恶性肿瘤之间存在密切联系，并与疾病的恶性程度相关。在胰腺腺癌中存在TROP2的过表达，并与淋巴结转移、肿瘤级别和患者差的存活率明显相关，提示TROP2可作为一个独特的胰腺癌预后判断生物标志物。在结肠癌中，TROP2蛋白在癌组织中的表达明显高于正常组织。TROP2高表达增加患者发生肝转移的几率和患者病死率，且转移的深度也更深，伴有更多淋巴结转移，预后差。TROP2的表达对结肠癌细胞肿瘤形成和侵袭能力的获得是必需的，使用RNA干扰手段抑制TROP2后，癌细胞肿瘤形成和侵袭能力均被抑制，而获得外源表达TROP2的结肠癌细胞增殖能力增强。在胃癌中，TROP2同样出现高表达。用针对TROP2抗原的凋亡激活剂2治疗胃腺癌细胞系能明显促进细胞凋亡。在口腔癌患者肿瘤组织中TROP2过度表达。TROP2在咽喉鳞状上皮细胞癌组织中的表达也升高，并与组织分化程度和淋巴结转移有关系。TROP2的表达可作为淋巴结转移、分化程度、肿瘤大小和T分级的独立预后因素。TROP2与脑胶质瘤的恶性程度、增殖和血管发生有密切联系，可能对脑胶质瘤的靶向治疗提供帮助。
[0004]目前，国内外有7款靶向TROP2的生物药处于临床阶段(详细信息见表1)，研发进度最快的是Immunomedics开发的一款靶向TROP2的ADC分子—Trodelvy，2021年04月08日，美国食品和药物管理局(FDA)授予Trodelvy(sacituzumab govitecan
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hziy)完全批准，用于
治疗先前已接受过至少2种疗法、其中至少1种疗法治疗转移性疾病的不可切除性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)成人患者。
[0005]Trodelvy是一款靶向TROP2的新型、首创的抗体偶联药物(ADC)，由靶向TROP2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康(一种拓扑异构酶I抑制剂)的代谢活性产物SN
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38偶联而成，药物
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抗体比(DAR)高达7.6:1。TROP2是一种在许多上皮性肿瘤中频繁表达的细胞表面蛋白，在90％以上的TNBC中表达。Trodelvy与TROP2靶向结合并递送抗癌制剂SN
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38来杀死癌细胞。同时，其专有ADC平台的核心是使用一种新型的连接子，这种连接子不需要酶来释放有效荷载，可在肿瘤细胞内和肿瘤微环境中递送活性药物，从而产生旁观者效应(bystander effect)。
[0006]2020年4月，Trodelvy获得美国FDA加速批准，适应症为mTNBC。该加速批准基于单臂多中心II期研究的总缓解率(ORR＝33.3％)和缓解持续时间(中位DOR＝7.7个月)。2021年04月08日的完全批准，得到3期临床研究ASCENT(NCT02574455)试验结果的支持。结果显示，患者的疾病恶化或死亡风险降低了57％，具有统计学意义和临床意义，将中位无进展生存期(PFS)从化疗的1.7个月延长至4.8个月(HR:0.43；95％Cl:0.35
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0.54；p<0.0001)，Trodelvy还将中位总生存期(OS)从化疗的6.9个月延长至11.8个月(HR:0.51,95％Cl:0.41
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0.62；P<0.0001)，死亡风险降低49％。
[0007]在IMMU
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01、IMMU
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05(ASCENT)和IMMU
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06三个研究中795例患者接受TRODELVY治疗，最常见的不良反应(≥25％)是中性粒细胞减少(61％)、恶心(66％)、腹泻(65％)、疲劳(62％)、脱发(45％)、贫血(42％)、呕吐(39％)、便秘(37％)、食欲下降(34％)、皮疹(32％)和腹痛(28％)。在IMMU
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05中，63％的患者由于不良反应导致TRODELVY的治疗中断，最常见的(≥5％)导致治疗中断的不良反应为中性粒细胞减少(47％)、腹泻(5％)、呼吸道感染(5％)和白细胞减少(5％)。22％的患者由于不良反应而降低TRODELVY剂量，最常见(>4％)导致剂量减少的不良反应为中性粒细胞减少(11％)和腹泻(5％)。由此可见，Trodelvy的不良反应比较严重，基于TROP2靶点的研究现状，患者针对相关抗体药物偶联物仍在存在未被满足的治疗需求本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的靶向TROP2的抗体偶联药物，及其药用盐、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物，Ab
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(L
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D)
n
ꢀꢀꢀꢀ
(I)其中D是细胞毒性药物，选自下式D1和D2：L为链接单元，选自：其中n选自1
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10的整数；m选自1
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10的整数；L中，
‑
S
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端与抗体相连，
‑
C(O)
‑
端与细胞毒性药物D相连；Ab为靶向Trop2的抗体或其抗原结合片段，其包括重链互补决定区1(HCDR1)、重链互补
决定区2(HCDR2)、重链互补决定区3(HCDR3)、轻链互补决定区1(LCDR1)、轻链互补决定区2(LCDR2)和轻链互补决定区3(LCDR3)，其中HCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示，HCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示，HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示，LCDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:4所示，LCDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO:5所示，LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:6所示，编号按照IMGT规则确定。2.如权利要求1所述的靶向TROP2的抗体偶联药物，其中D选自D2。3.如权利要求1所述的靶向TROP2的抗体偶联药物，其中L选自D选自D2；或L选自：D选自D1，其中m选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，优选8。4.如权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚兵，高晓，淡墨，袁灿，胡喜新，孙召朋，惠希武，刘伯宁，
申请(专利权)人：石药集团巨石生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：