用于治疗癌症的杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及杂环酰胺衍生物及其在治疗和预防癌症中的用途，并且涉及包含所述衍生物的组合物及其制备方法。组合物及其制备方法。组合物及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的杂环化合物
专利

[0001]本专利技术涉及杂环酰胺衍生物及其在治疗和预防癌症中的用途，并且涉及包含所述衍生物的组合物及其制备方法。
[0002]专利技术背景
[0003]DNA双链断裂(DSB)的稳定修复对于维持基因组稳定性和细胞活力而言至关重要。DSB可以通过以下三种主要途径之一进行修复：同源重组(HR)、非同源末端连接(NHEJ)和替代NHEJ(alt
‑
NHEJ)。微同源性介导的末端连接(MMEJ)是最充分表征的alt
‑
NHEJ机制。HR介导的修复是一种高保真机制，其对于准确无误修复至关重要，从而防止癌症易感基因组稳定性。相反，NHEJ和MMEJ是容易错的途径，其可以在修复部位留下突变疤痕。MMEJ可以与HR和NHEJ通路同时发挥作用(Truong等人PNAS 2013，110(19)，7720
‑
7725)。
[0004]与正常细胞不同，癌细胞的存活通常依赖于DNA损伤反应(DDR)通路的错误调节。例如，对一种途径(通常是诱变)的依赖性增加以应对另一种途径的失活，或因增殖增加而导致的复制压力增强。异常的DDR还可以使癌细胞对特定类型的DNA损伤敏感，因此可以利用有缺陷的DDR来开发靶向癌症疗法。至关重要的是，具有HR和NHEJ受损或失活的癌细胞变得超高度依赖于MMEJ
‑
介导的DNA修复。遗传、细胞生物学和生化数据已将Polθ(UniProtKB
‑
O75417(DPOLQ_HUMAN)鉴定为MMEJ中的关键蛋白(Kent等人，Nature Structural&Molecular Biology(2015)，22(3)，230
‑
237，Mateos
‑
Gomez等人Nature(2015)，518(7538)，254
‑
257)。Polθ为多官能酶，其包含N
‑
末端解旋酶结构域(SF2 HEL308
‑
型)和C
‑
末端低保真度DNA聚合酶结构域(A
‑
型)(Wood&Doubli
é
DNA Repair(2016)，44，22
‑
32)。已证明这两个结构域在MMEJ中具有一致的机械功能。解旋酶结构域介导RPA蛋白从ssDNA末端的去除并刺激退火。聚合酶结构域延伸ssDNA末端并填补剩余的空位。
[0005]因此，Polθ的治疗性失活将使细胞执行MMEJ的能力失能，并在一系列确定的肿瘤环境中提供新的靶向策略。首先，Polθ已被证明对HR缺陷(HRD)细胞的存活至关重要(例如具有FA/BRCA缺陷的合成致死性)并且在HRD肿瘤细胞系中上调(Ceccaldi等人Nature(2015)，518(7538)，258
‑
262)。体内研究还表明，Polθ在与相关预后不良的HRD卵巢癌、子宫癌和乳腺癌亚群中显著过表达(Higgins等人Oncotarget(2010)，1，175
‑
184，Lem
é
e等人PNAS(2010)，107(30)，13390
‑
13395，Ceccaldi等人(2015)，上文)。重要的是，Polθ在正常组织中很大程度上受到抑制，但已显示在匹配的癌症样本中上调，因此将升高的表达与疾病相关联(Kawamura等人International Journal of Cancer(2004)，109(1)，9
‑
16)。其次，它的抑制或阻滞赋予肿瘤细胞放射敏感性。最后，可以想象抑制Polθ可以阻止BRCA2突变的MMEJ依赖性功能逆转，这是肿瘤中出现顺铂和PARPi耐药性的基础。
[0006]因此，需要提供治疗癌症的有效的Polθ抑制剂。
[0007]专利技术概述
[0008]根据本专利技术的第一个方面，提供了式(I)的化合物：
[0009][0010]或其互变异构体或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
[0011]W表示＝C(R4)
‑
或＝N
‑
；
[0012]R1、R2、R3和R4独立地表示氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C1‑6烷氧基、卤素、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、氰基或
‑
NR
x
R
y
；
[0013]X表示
‑
C(H)(R6)
‑
、
‑
N(R
14
)
‑
或
‑
O
‑
；
[0014]R5表示氢、
‑
CH2‑
R
z
或氧代，使得当X表示
‑
N(R
14
)
‑
或
‑
O
‑
时，R5表示氧代；
[0015]R6表示氢、
‑
OR
15a
、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷醇、C3‑8环烷基、卤素、
‑
NR
v
R
w
、
‑
CH2‑
NR
v
R
w
、
‑
Z
‑
芳基或杂环基，其中所述芳基或杂环基可以任选地被一个或多个氧代、羟基C1‑6烷醇、
‑
COC1‑6烷基(例如
‑
COMe)或
‑
COOC1‑6烷基(例如
‑
COOtBu)基团取代；
[0016]Z表示键或任选地被氧原子取代的C1‑6亚烷基；
[0017]R7表示氢、
‑
CH2‑
R
z
或
‑
OR
15b
，使得当X表示
‑
N(H)
‑
或
‑
O
‑
时，R7表示氢；
[0018]R8表示C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基或C3‑8环烷基；
[0019]Y表示
‑
C(R9)＝或
‑
N＝；
[0020]R9、R
10
、R
11
、R
12
和R
13
独立地表示氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、羟基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、卤素、卤代C1‑6烷基或
‑
NR
m
R
n
，或所述R9、R
10
、R
11
、R
12
和R
13
基团的两个相邻基团可以连接成5<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物：或其互变异构体或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：W表示＝C(R4)
‑
或＝N
‑
；R1、R2、R3和R4独立地表示氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C1‑6烷氧基、卤素、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、氰基或
‑
NR
x
R
y
；X表示
‑
C(H)(R6)
‑
、
‑
N(R
14
)
‑
或
‑
O
‑
；R5表示氢、
‑
CH2‑
R
z
或氧代，使得当X表示
‑
N(R
14
)
‑
或
‑
O
‑
时，R5表示氧代；R6表示氢、
‑
OR
15a
、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷醇、C3‑8环烷基、卤素、
‑
NR
v
R
w
、
‑
CH2‑
NR
v
R
w
、
‑
Z
‑
芳基或杂环基，其中所述芳基或杂环基可以任选地被一个或多个氧代、羟基、C1‑6烷醇、
‑
COC1‑6烷基(例如
‑
COMe)或
‑
COOC1‑6烷基(例如
‑
COOtBu)基团取代；Z表示价键或任选地被氧原子取代的C1‑6亚烷基；R7表示氢、
‑
CH2‑
R
z
或
‑
OR
15b
，使得当X表示
‑
N(H)
‑
或
‑
O
‑
时，R7表示氢；R8表示C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基或C3‑8环烷基；Y表示
‑
C(R9)＝或
‑
N＝；R9、R
10
、R
11
、R
12
和R
13
独立地表示氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、羟基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基、卤素或卤代C1‑6烷基，或所述R9、R
10
、R
11
、R
12
和R
13
基团的两个相邻基团可以连接成5
‑
7元饱和或不饱和环，其任选地包含一个或多个选自O、N或S的杂原子；R
14
表示氢、C1‑6烷基、C1‑6烷醇或
‑
SO2‑
C1‑6烷基；R
15a
和R
15b
独立地表示氢，或R
15a
和R
15b
一起连接成5
‑
7元饱和环系，其可以任选地被一个或多个C1‑6烷基取代；R
v
、R
w
、R
x
和R
y
独立地表示氢、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑8环烷基、
‑
COC1‑6烷基或杂环基，其中所述烷基可以任选地被一个或多个羟基、氨基或砜基取代，且所述杂环基环可以任选地被一个或多个氧代、羟基、C1‑6烷醇或
‑
COC1‑6烷基取代；且R
z
表示C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷醇。2.权利要求1中所定义的化合物，其为式(I)
a
的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、X、R7、R8、R9、R
10
、R
11
和R
12
如权利要求1中所定义；或式(I)
b
的化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
和R
12
如权利要求1中所定义。3.如权利要求1或权利要求2中所定义的化合物，其中W表示＝C(R4)
‑
；或＝N
‑
；或＝C(H)
‑
、＝C(CN)
‑
或＝N
‑
；或＝C(H)
‑
或＝C(CN)
‑
。4.如权利要求1
‑
3任一项中所定义的化合物，其中R1表示：氢；C1‑6烷基(例如甲基或乙基)；C2‑6烯基(例如乙烯基)；C1‑6烷氧基(例如甲氧基)；卤素(例如氯)；或
‑
NR
x
R
y
(例如
‑
N(Me)2或
‑
N(Me)(Et))。5.权利要求1
‑
4任一项中所定义的化合物，其中R2表示：氢；卤素(例如氯)；或C1‑6烷基(例如甲基)。6.权利要求1
‑
5任一项中所定义的化合物，其中R3表示：C1‑6烷基(例如甲基、乙基或异丙基)；C2‑6烯基(例如
‑
C(＝CH2)(Me))；卤素(例如溴)；卤代C1‑6烷基(例如三氟甲基或
‑
C(H)(Me)
‑
CF3)；或卤代C1‑6烷氧基(例如二氟甲氧基)。
7.如权利要求1
‑
6任一项中所定义的化合物，其中R4表示：氢；或氰基。8.如权利要求1
‑
7任一项中所定义的化合物，其中：R
x
和R
y
表示C1‑6烷基(例如甲基或乙基)；或R
x
和R
y
均表示C1‑6烷基(例如甲基或乙基)；或R
x
和R
y
均表示甲基或一个表示甲基，而另一个表示乙基。9.权利要求1
‑
8任一项中所定义的化合物，其中W表示＝C(R4)
‑
，且；R1表示C1‑6烷基(例如甲基)、R2表示氢、R3表示卤代C1‑6烷基(例如三氟甲基)，且R4表示氰基；或R1表示C1‑6烷基(例如甲基)、R2表示氢、R3表示C1‑6烷基(例如甲基或异丙基)，且R4表示氰基；或R1表示C1‑6烷基(例如甲基或乙基)、R2表示氢、R3表示卤代C1‑6烷基(例如三氟甲基或
‑
CH(Me)
‑
CF3)，且R4表示氢；或R1表示C1‑6烷基(例如甲基)、R2表示氢、R3表示C1‑6烷基(例如异丙基)，且R4表示氢；或R1表示C1‑6烷基(例如甲基)、R2表示卤素(例如氯)、R3表示C1‑6烷基(例如甲基)，且R4表示氢；或R1表示C1‑6烷氧基(例如甲氧基)、R2表示氢、R3表示卤代C1‑6烷基(例如三氟甲基)，且R4表示氰基；或R1表示
‑
NR
x
R
y
(例如
‑
N(Me)2或
‑
N(Me)(Et))、R2表示氢、R3表示卤代C1‑6烷基(例如三氟甲基)，且R4表示氰基；或R1表示氢、R2表示氢、R3表示卤代C1‑6烷基(例如三氟甲基)，且R4表示氰基；或R1表示氢、R2表示C1‑6烷基(例如甲基)、R3表示C1‑6烷基(例如乙基)，且R4表示氢；或R1表示卤素(例如氯)、R2表示氢、R3表示卤代C1‑6烷基(例如三氟甲基)，且R4表示氢；或R1表示卤素(例如氯)、R2表示氢、R3表示卤代C1‑6烷氧基(例如二氟甲氧基)，且R4表示氢；或R1表示C2‑6烯基(例如乙烯基)、R2表示氢、R3表示卤代C1‑6烷基(例如三氟甲基)，且R4表示氢；或R1表示C1‑6烷基(例如甲基)、R2表示氢、R3表示卤代C1‑6烷氧基(例如二氟甲氧基)，且R4表示氢；或R1表示C1‑6烷基(例如甲基)、R2表示氢、R3表示C2‑6烯基(例如
‑
C(Me)(＝CH2))，且R4表示氢；或R1表示C1‑6烷基(例如甲基)、R2表示氢、R3表示卤素(例如溴)，且R4表示氢。10.如权利要求1
‑
8任一项中所定义的化合物，其中W表示＝N
‑
，且；R1表示C1‑6烷基(例如甲基)、R2表示氢，且R3表示卤代C1‑6烷基(例如三氟甲基)。11.权利要求1
‑
10任一项中所定义的化合物，其中X表示
‑
C(H)(R6)
‑
或
‑
O
‑
，例如
‑
C(H)(R6)
‑
。12.权利要求1
‑
11任一项中所定义的化合物，其中R5表示：氢；或氧代。13.权利要求1
‑
12任一项中所定义的化合物，其中R6表示：氢；
‑
OR
15a
(例如羟基)；
卤素(例如氟)；C1‑6烷醇(例如CH2OH)；C1‑6烷氧基(例如甲氧基)；
‑
NR
v
R
w
(例如
‑
NH2、
‑
NMe2、
‑
N(H)(Me)、
‑
N(H)(COMe)、
‑
N(H)((CH2)2OH)、
‑
N(H)((CH2)2SO2Me),N(Me)((CH2)2SO2Me)、
‑
N(H)(吡咯烷基)、
‑
N(Me)(吡咯烷基)、
‑
N(H)(氮杂环丁烷基)、
‑
N(H)(氧杂环丁烷基)、
‑
N(Me)(氧杂环丁烷基)、
‑
N(H)(环戊基)、
‑
N(Me)(环戊基)、
‑
N(H)(四氢吡喃基)、
‑
N(Me)(四氢吡喃基)或
‑
N(H)((CH2)2NH2)，其中所述吡咯烷基、四氢吡喃基或环戊基环可以任选地被一个或多个氧代、羟基、
‑
COC1‑6烷基(例如
‑
COMe)或
‑
COOC1‑6烷基(例如
‑
COOtBu)基团取代；
‑
CH2‑
NR
v
R
w
(例如
‑
CH2‑
N(Me)2)；
‑
Z
‑
芳基(例如
‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
苯基)；或任选地被一个或多个羟基或C1‑6烷醇(例如CH2OH)基团取代的杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基)。14.权利要求1
‑
13任一项中所定义的化合物，其中R7表示：氢；或
‑
OR
15b
(例如羟基)。15.权利要求1
‑
14任一项中所定义的化合物，其中X表示
‑
C(H)(R6)
‑
，且；R5、R6和R7各自表示氢；或R5和R7均表示氢，且R6表示
‑
OR
15a
(例如羟基)；或R5和R6均表示氢，且R7表示
‑
OR
15b
(例如羟基)；或R5和R7均表示氢，且R6表示卤素(例如氟)；或R5和R7均表示氢，且R6表示C1‑6烷氧基(例如甲氧基)；或R5和R7均表示氢，且R6表示
‑
NR
v
R
w
(例如
‑
NH2、
‑
NMe2、
‑
N(H)(Me)、
‑
N(H)((CH2)2OH)、
‑
N(H)((CH2)2SO2Me)、N(Me)((CH2)2SO2Me)、
‑
N(H)(吡咯烷基)、
‑
N(Me)(吡咯烷基)、
‑
N(H)(氮杂环丁烷基)、
‑
N(H)(氧杂环丁烷基)、
‑
N(Me)(氧杂环丁烷基)、
‑
N(H)(环戊基)、
‑
N(Me)(环戊基)、
‑
N(H)(四氢吡喃基)、
‑
N(Me)(四氢吡喃基)或
‑
N(H)((CH2)2NH2)，其中所述吡咯烷基、四氢吡喃基或环戊基环可以任选地被一个或多个氧代、羟基、
‑
COC1‑6烷基(例如
‑
COMe)或
‑
COOC1‑6烷基(例如
‑
COOtBu)基团取代；或R5和R7均表示氢，且R6表示杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，其任选地被一个或多个羟基或C1‑6烷醇(即CH2OH)基团取代)；或R5表示氢、R6表示
‑
OR
15a
(例如羟基)，且R7表示
‑
OR
15b
(例如羟基)；或R5表示氧代，且R6和R7均表示氢；或R5表示氧代、R6表示
‑
NR
v
R
w
(例如
‑
NH2或
‑
N(H)(COMe))，且R7表示氢；或R5表示氧代、R6表示杂环基(例如吗啉基)，且R7表示氢；或R5表示氧代、R6表示
‑
OR
15a
(例如羟基)，且R7表示
‑
OR
15b
(例如羟基)；或R5表示氧代、R6表示
‑
OR
15a...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：阿提奥斯医药有限公司，
类型：发明
国别省市：