新的方法技术

本发明专利技术涉及制备杂环酰胺衍生物的方法

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的方法


[0001]本专利技术涉及制备杂环酰胺衍生物的方法
、
由所述方法得到的新的多晶型物，以及所述多晶型物在治疗和预防癌症中的用途
。

技术介绍

[0002]DNA
双链断裂
(DSB)
的稳健修复对于维持基因组稳定性和细胞活力至关重要
。DSB
可通过三种主要途径之一进行修复：同源重组
(HR)、
非同源末端连接
(NHEJ)
和替代
NHEJ(alt
‑
NHEJ)。
微同源介导的末端连接
(MMEJ)
是最充分表征的
alt
‑
NHEJ
机制
。HR
介导的修复是一种高保真机制，对于精确无误差修复
、
防止诱发癌症的基因组稳定性至关重要
。
相反，
NHEJ
和
MMEJ
是易错途径，可能会在修复部位留下突变疤痕
。MMEJ
可以平行于
HR
和
NHEJ
途径发挥作用
(Truong
等人，
PNAS2013,110(19),7720
‑
7725)。
[0003]与正常细胞不同，癌细胞的存活通常依赖于
DNA
损伤反应
(DDR)
途径的错误调节
。
例如，增加对一种途径
(
通常是诱变性<br/>)
的依赖性以应对另一种途径的失活或因增殖增加而导致的复制压力增强
。
异常的
DDR
还可以使癌细胞对特定类型的
DNA
损伤敏感，因此，有缺陷的
DDR
可用于开发靶向癌症疗法
。
至关重要的是，
HR
和
NHEJ
受损或失活的癌细胞变得高度依赖
MMEJ
介导的
DNA
修复
。
遗传
、
细胞生物学和生化数据已将
Pol
θ
(UniProtKB
‑
O75417(DPOLQ_HUMAN))
确定为
MMEJ
中的关键蛋白
(Kent
等人，
Nature Structural&amp;Molecular Biology(2015),22(3),230
‑
237,Mateos
‑
Gomez
等人，
Nature(2015),518(7538),254
‑
257)。Pol
θ
是多功能酶，包含
N
端解旋酶结构域
(SF2 HEL308
型
)
和
C
端低保真
DNA
聚合酶结构域
(A
‑
类型
)(Wood&amp;Doubli
é
DNA Repair(2016),44,22
‑
32)。
两个结构域已被证明在
MMEJ
中具有一致的机制功能
。
解旋酶结构域介导从
ssDNA
末端去除
RPA
蛋白并刺激退火
。
聚合酶结构域延伸
ssDNA
末端并填充剩余的间隙
。
[0004]因此，
Pol
θ
的治疗性失活将使细胞丧失执行
MMEJ
的能力，并在一系列确定的肿瘤环境中提供一种新的靶向策略
。
首先，
Pol
θ
已被证明对于
HR
缺陷
(HRD)
细胞
(
例如
FA/BRCA
缺陷的合成致死细胞
)
的生存至关重要，并且在
HRD
肿瘤细胞系中上调
(Ceccaldi
等人，
Nature(2015),518(7538),258
‑
262)。
体内研究还表明，
Pol
θ
在预后不良的
HRD
卵巢癌
、
子宫癌和乳腺癌亚群中显著过度表达
(Higgins
等人，
Oncotarget(2010),1,175
‑
184,Lem
é
e
等人，
PNAS(2010),107(30),13390
‑
13395,Ceccaldi
等人，
(2015),
出处同上
)。
重要的是，
Pol
θ
在正常组织中很大程度上受到抑制，但在匹配的癌症样品中显示被上调，因此将升高的表达与疾病相关联
(Kawamura
等人，
International Journal of Cancer(2004),109(1),9
‑
16)。
其次，它的抑制或阻抑赋予肿瘤细胞放射敏感性
。
最后，
Pol
θ
抑制可能可以阻止
BRCA2
突变的
MMEJ
依赖性功能逆转，而这种逆转是肿瘤中顺铂和
PARPi
耐药性出现的基础
。
[0005]因此，需要提供用于治疗癌症的有效的
Pol
θ
抑制剂
。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一方面提供了一种制备式
(I)
化合物的方法：
[0007][0008]该方法包括将式
(XX)
化合物：
[0009][0010]在清除剂的存在下用路易斯酸处理
。
[0011]本专利技术的另一方面提供了可由本文所定义的方法获得的式
(I)
化合物
。
[0012]本专利技术的另一方面提供了一种药物组合物，其包含如本文所定义的式
(I)
化合物以及一种或多种治疗剂
。
[0013]本专利技术的另一方面提供了用于治疗的如上定义的式
(I)
化合物
。
[0014]本专利技术的另一方面提供了用于预防或治疗癌症的如上定义的式
(I)
化合物
。
附图说明
[0015]图1：实施例1的
X
‑
射线粉末衍射
(XRPD)
分析
。
[0016]图2：实施例1的差示扫描量热法
(DSC)
分析
。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种制备式
(I)
化合物的方法：该方法包括将式
(XX)
化合物：在清除剂的存在下用路易斯酸处理
。2.
根据权利要求1所述的方法，其中的清除剂是含二醇的部分
。3.
根据权利要求2所述的方法，其中含二醇的部分选自乙二醇
、
甘油
、2,3
‑
丁二醇或赤藓糖醇，特别是赤藓糖醇
。4.
根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸是三氟化硼
(BF3)
，例如三氟化硼乙醚络合物
。5.
一种制备式
(I)
化合物的方法：该方法包括以下步骤：
6.
一种制备式
(I)
化合物的半水合物
、
即式
(IB)
化合物的方法：
该方法包括以下步骤：
7.
一种式
(I)
化合物，其可由权利要求1至6中任一项所定义的方法获得
。8.
根据权利要求7所述的式
(I)
化合物，该化合物是
(2S,3S,4S)
‑
N
‑
(5
‑
氯
‑
2,4
‑
二氟苯基
)
‑
3,4
‑
二羟基
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
‑1‑
(6
‑
甲基
‑4‑
(
三氟甲基
)
吡啶
‑2‑
基
)
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
甲酰胺
(A
型
)(
实施例
1)。9.
根据权利要求8所述的式
(I)
化合物，其特征在于以下参数中的任何一个或多个：
(i)
基本上如图1所示的
XRPD
图；
(ii)
在图1所示
XRPD
图的相同衍射角
(2
θ
)
处的峰，并且任选地其中所述峰具有与图1所示峰相同的相对强度；
(iii)
如图1的
XRPD
图中所示的衍射角
(2
θ
)
和强度的主峰；
(iv)
在
6.9
±
0.5
°
、7.6
±
0.5
°
、9.5
±
0.5
°
、11.4
±
0.5
°
、13.7
±
0.5
°
、20.1
±
0.5
°
、20.7
±
0.5
°
和
22.6
°
(2
θ
,1d.p)
处具有峰的
XRPD
图；
(v)
在
6.9
±
0.2
°
、7.6
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、11.4
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、20.1
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
和
22.6
±
0.2
°
(2
θ
,1d.p)
处具有峰的
XRPD
图；
(vi)
在
6.9
±
0.1
°
、7.6
±
0.1
°
、9.5
±
0.1
°
、11.4
±
0.1
°
、13.7
±
0.1
°
、20.1
±
0.1
°
、20.7
±
0.1
°
和
22.6
±
0.1
°
(2
θ
,1d.p)
处具有峰的
XRPD
图；
(vii)
在
6.9、7.6、9.5、11.4、13.7、20.1、20.7
和
22.6(2
θ
,1d.p)
处具有峰的
XRPD
图；
(viii)
具有下表中所列的峰的
XRPD
图：角，
°2θ
相对强度
,
％
*6.994.77.6249.562.511.410013.73820.151.420.723.122.627.4*
相对强度小于
20
％的峰未报告；
(ix)
差示扫描量热法
(DSC)
起始温度为
182.26℃
±
0.5℃(
例如
182.26℃
±
0.2℃
，特别是
182.26℃
±
0.1℃
，更特别是
182.26℃)
；
(x)
差示扫描量热法
(DSC)
峰值温度为
182.54℃
±
0.5℃(
例如
182.54℃
±
0.2℃
，特别是
182.54℃
±
0.1℃
，更特别是
182.54℃)
；
(xi)
如图2中所示的差示扫描量热法
(DSC)
热分析图；
(xii)
在
231.7℃
±
0.5℃(
例如
231.7℃
±
0.2℃
，特别是
231.7℃
±
0.1℃
，更特别是
231.7℃)
的温度下的热重峰值质量损失；和
/
或
(xiii)
如图3中所示的热重分析
(TGA)
热分析图
。10.
根据权利要求7所述的式
(I)
化合物，其为
(2S,3S,4S)
‑
N
‑
(5
‑
氯
‑
2,4
‑
二氟苯基
)
‑
3,4
‑
二羟基
‑
N
‑
(
甲基
‑
d3)
‑1‑
(6
‑
甲基
‑4‑
(
三氟甲基
)
吡啶
‑2‑
基
)
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
甲酰胺半水合物
(B
型
)(
实施例
2)
，即式
(IB)
化合物
。11.
根据权利要求
10
所述的式
(IB)
化合物，其特征在于以下参数中的任何一个或多个：
(i)
基本上如图4所示的
XRPD
图；
(ii)
在图4所示
XRPD
图的相同衍射角
(2
θ
)
处的峰，并且任选地其中所述峰具有与图4所示峰相同的相对强度；
(iii)
如图4的
XRPD
图中所示的衍射角
(2
θ
)

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：阿提奥斯医药有限公司，
类型：发明
国别省市：