一种制备氟苯尼考中间体的方法技术

本发明专利技术提供一种简单易行的合成氟苯尼考关键中间体(R,R)(氮丙啶

【技术实现步骤摘要】
一种制备氟苯尼考中间体的方法


[0001]本专利技术属于生物制药和生物化工
，具体涉及一种氟苯尼考关键中 间体的制备方法。

技术介绍

[0002]氟苯尼考又称氟甲砜霉素，其结构式如下所示：
[0003][0004]其是一种动物专用的广谱抗生素，主要用于治疗牛、猪、鸡鸭、鱼等动物 的细菌性疾病。氟苯尼考结构与甲砜霉素相似，但抗菌活性是甲砜霉素的10 倍之多；并且抗菌广谱性及不良反应方面明显优于甲砜霉素。目前氟苯尼考已 经成为动物类的主要抗菌药物。鉴于其优良的药效，其应用前景非常广阔。因 此氟苯尼考的合成一直受到很大的重视。
[0005]目前工业制备氟苯尼考主要是以对甲砜基苯甲醛、甘氨酸等为起始原料， 通过缩合、酯化、拆分等步骤制备得到(2S,3R)
‑
对甲砜基苯丝氨酸乙酯(D
‑
乙酯)。 再在D
‑
乙酯为原料的基础上，通过还原、与苄腈反应制备噁唑啉、Ishikawa试 剂作用下氟化、水解以及二氯乙酰化等步骤制得，反应流程如下：
[0006][0007]目前的氟苯尼考的工业化生产路线在氟化反应步骤需要使用当量的Ishikawa试剂，这类试剂氟原子利用率比较低，成本比较高，对设备的腐蚀性 也比较大。综上所述，现有的氟苯尼考生产路线存在生产成本高、环境污染严 重等缺陷，因此寻找更合适的工业化生产路线是很有价值的。
[0008]有鉴于此，化学工作者发展了一些不对称合成氟苯尼考的方法。最近有专 利报道了利用对(氮丙啶
‑2‑/>基)(4
‑
(甲砜基)苯基)甲酮进行还原得到相应的醇中间 体，再利用氮丙啶三元环在酸性环境容易开环的性质合成氟苯尼考。例如：专 利(CN102827042 A、CN 103936638 A、CN 106316898 A)报道了利用氮杂环丙 烷在三乙胺的氢氟酸盐或者氟化钾的作用下开环制备氟苯尼考，反应流程如下 所示：
[0009][0010]该方法中，氟原子的利用率高，对环境污染小。但是此方法底物氮杂环丙 烷存在合成成本高、步骤多等缺点，导致此方法很难实现工业化。

技术实现思路

[0011]本专利技术针对现有技术的不足，提供了一种简单易行的合成氟苯尼考关键中 间体(R,R)(氮丙啶
‑2‑
基)(4
‑
(甲砜基)苯基)甲醇(化合物A)的新方法，该方法 操作简单，条件温和，大幅度降低了生产的成本，适合大规模的工业化生产：
[0012]所述化合物A具有如下结构：
[0013][0014]本专利技术提供一种合成氟苯尼考中间体的方法，其特征在于，以化合物B为 原料，在酰胺水解酶的存在下，制备得到化合物A，所述化合物A、化合物B 的结构及反应流程如下：
[0015][0016]其中化合物B可以参考文献(Chemical Research in Chinese Universities，2001 年03期，第271
‑
275页)合成获得。
[0017]该反应涉及水解并成环反应，酰胺水解后，氮上的孤对电子进攻与OMs 基团相连的碳，使得
‑
OMs基团离去，完成成环反应。但是，传统的化学水解 反应中，需要强酸或者强碱的条件，而化合物B中的离去基团
‑
OMs在该条件 下不稳定，导致后续的成环反应难以获得理想的收率，副反应众多。
[0018]本方法在酰胺水解的同时完成环化反应，反应条件比较温和，上述水解酶 催化的水解中，产品的手性能很好的保持。
[0019]进一步的，所述酰胺水解酶的商品名为YH1413；
[0020]进一步的，所述反应的溶剂为磷酸缓冲液；
[0021]进一步的，所述方法的pH值为7
‑
8，反应过程中通过添加碱维持pH值稳 定。
具体实施方式
[0022]下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描 述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中 的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实 施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0023]实施例1：合成化合物(R,R)(氮丙啶
‑2‑
基)(4
‑
(甲砜基)苯基)甲醇(化合 物A)
[0024]在500mL反应瓶中加入0.05M的磷酸缓冲液(pH＝7.5)400g，在搅拌下 加入36.5g
化合物B，控制体系温度至35℃，搅拌均匀，在搅拌下一次性加 入1g酰胺水解酶酶粉(购自苏州引航生物科技有限公司，商品编号为YH1413)。 开始搅拌反应，反应过程用2mol/L氢氧化钠控制反应的PH＝7.5
‑
8.0,20小时 后取样HPLC检测，转化率98％以上，反应结束。体系中加入300mL乙酸乙酯， 搅拌1小时，过滤(硅藻土助滤除酶)。滤液分层取有机层，水层用乙酸乙酯萃 取(3
×
100mL)，合并有机相，干燥脱溶得到粗品18g。通过柱层析得到纯 品14克，收率61.6％。
[0025]以上所述仅为本专利技术的示例性实施例，并非因此限制本专利技术专利保护范 围，凡是利用本专利技术说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间 接运用在其他相关的
，均同理包括在本专利技术的专利保护范围内。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成氟苯尼考中间体的方法，其特征在于，以化合物B为原料，在酰胺水解酶的存在下，制备得到中间体化合物A，所述化合物A、化合物B的结构及反应流程如下：2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酰胺水解酶的商品名为YH...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢新开，黄晓飞，梅岩，张金鑫，
申请(专利权)人：苏州引航生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：