一种新型吡嗪结构FXR激动剂、制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及一种新型吡嗪结构FXR激动剂、其制备方法及应用，具体涉及一种如下通式的化合物，其水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其拆分的单一异构体，其具有治疗非酒精性脂肪肝的作用。肝的作用。肝的作用。肝的作用。

【技术实现步骤摘要】
一种新型吡嗪结构FXR激动剂、制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种新型吡嗪结构FXR激动剂、制备方法及应用。

技术介绍

[0002]自1999年发现胆汁酸能激活FXR产生多种生理功能以来，具有选择性和高活性的FXR激动剂相继被发现，这些FXR激动剂按结构可分为甾体类和非甾体类。甾体类主要为鹅脱氧胆碱(chenodeoxycholic acid，CDCA，胆汁酸其中一种)及其衍生物和Merck公司开发的FXR激动剂MFA
‑
1；非甾体类包括异噁唑类化合物GW4064及其类似物，Fexaramine类化合物，氮杂并吲哚类化合物XL335及其衍生物，苯咪唑基酰胺类化合物，吡唑啶二酮类化合物等。
[0003]非酒精性脂肪性肝病(non
‑
alcoholic fatty liver disease NAFLD)是一组无过量饮酒史，肝组织学改变与酒精性肝病相类似，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎和肝硬化。现今NAFLD已成为仅次于乙肝的影响人类健康的第二类慢性肝脏疾病。NASH是一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，可导致肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌，确切的说，NASH只是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)病程发展的一个阶段。
[0004]临床在研药物中，奥贝胆酸是一种FXR激动剂。在2016年5月被FDA批准，用于治疗原发性胆汁酸肝硬化(PBC)，也是第一个进入III期临床的NASH药物。奥贝胆酸针对伴有2～3级肝纤维化的NASH患者的关键III期REGENERATE研究的期中分析取得积极结果。
[0005]其他的FXR激动剂如PX
‑
104已经进入II期临床，主要适应症也是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
[0006][0007]2000年Maloney等报道了第一个具有高活性和高选择性的异噁唑类FXR激动剂GW4064，其胞外活性为EC
50
＝15nmol
·
L
‑1，在细胞水平的EC
50
值为90nmol
·
L
‑1，可以完全激动FXR靶点蛋白；但在药代动力学方面，在t1/2＝3.5小时的口服利用度只有10％，不具备成药的条件，所以作为研究FXR功能和相关疾病的工具化合物。随后GSK、Novartis、Roche、Lilly、Phenex等公司分别对GW4064的结构进行了改造，以求得到活性更高，口服利用度更好，更具成药性质的新化合物。到目前为止，数目众多的异噁唑类化合物被成功合成，但在活性、水溶性及口服生物利用度等成药性方面均有不足，
[0008][0009]中国专利CN103702719A公开了新型FXR(NR1H4)结合及活性调节化合物，其中具体公开了如下化合物：
[0010][0011]以及这些化合物在治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等疾病中的应用。这些化合物是在WO2011/020615公开的化合物的基础上进行的改进，通过替换1,2
‑
环亚丙基的1,3
‑
环亚丁基或1,3
‑
亚氮杂环丁烷基上引入极性羟基实现的。结果表明，所得化合物保持了在FXR受体上的活性，而且显现出改进的物化性能，例如较高的水溶性和/或膜渗透性。而更好的水溶性和膜渗透性导致更高的口服生物利用度。但是，上述化合物在法尼醇核受体FXR靶点的激活活性相对较低。

技术实现思路

[0012]为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐，水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其拆分的单一异构体：
[0013][0013][0014]其中，R1选自：卤素、
‑
COOH、
[0015]R2选自：C1‑
C6的烃基、环烃基、芳香基、取代烃基或取代芳香基；
[0016]R3选自：
‑
H或C1～C3的烃基、环烃基、取代烃基；
[0017]X为C或N。
[0018]优选的，其中，
[0019]R1选自
‑
Br；
[0020]R2选自C1‑
C3的烃基、环烃基；
[0021]R3选自
‑
CH3；
[0022]X为C或N。
[0023]更优选的，其中，
[0024]R2选自
[0025]最优选的选自以下化合物为：
[0026][0027][0028]本专利技术进一步提供以所述的化合物作为活性成分的药物组合物。
[0029]所述的药物组合物，根据需要，还可含有药学上可接受的载体。
[0030]本专利技术进一步提供所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0031]本专利技术所述的化合物在制备治疗非酒精性脂肪肝的药物中的用途。
[0032]其中所述非酒精性脂肪肝，为非酒精性脂肪肝炎。
[0033]本专利技术所述药物组合物在制备治疗非酒精性脂肪肝的药物中的用途，优选非酒精性脂肪肝炎。
[0034]本专利技术所述化合物包括其所有异构体形式和异构体混合物的形式。也可以以溶剂化物的形式存在。
[0035]本专利技术的药物组合物，优选的是单位剂量的药物制剂形式，在制成药物制剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型选自：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、贴剂。优选的是口服制剂形式，最佳优选的是片剂，胶囊剂。
[0036]可以采用制剂学常规技术制备该药物制剂，所述药学上可接受的的载体包括但不限于：甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、富马酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、吐温60
‑
80、司盘
‑
80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、聚乙二醇、环糊精(如β
‑
环糊精)、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
[0037]本专利技术的药物组合物，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本专利技术的药物活性物质0.1
‑
1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1
‑
99.9％。
[0038]本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其拆分的单一异构体：其中，R1选自：卤素、
‑
COOH、R2选自：C1～C6的烃基、环烃基、芳香基、取代烃基或取代芳香基；R3选自：
‑
H或C1～C3的烃基、环烃基、取代烃基；X为C或N。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中，R1选自
‑
Br；R2选自C1～C3的烃基、环烃基；R3选自
‑
CH3。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中，R2选自4.如权利要求1所述的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：马维维，王国成，
申请(专利权)人：江苏天士力帝益药业有限公司，
类型：发明
国别省市：