一种组织蛋白酶C小分子抑制剂制造技术

本公开涉及一种组织蛋白酶C小分子抑制剂。具体而言，本公开提供了一种式IV所示的酰胺腈类化合物，这些化合物具有一定的组织蛋白酶C的抑制作用。酶C的抑制作用。酶C的抑制作用。

【技术实现步骤摘要】
一种组织蛋白酶C小分子抑制剂


[0001]本公开属于医药领域，涉及一种组织蛋白酶C小分子抑制剂结构及其制备方法。

技术介绍

[0002]组织蛋白酶是广泛存在于多种组织细胞溶酶体内的一类蛋白水解酶,根据其结构和催化型,组织蛋白酶被分为丝氨酸蛋白酶(组织蛋白酶A和G)、天冬氨酸蛋白酶(组织蛋白酶D和E)和半胱氨酸蛋白酶3类。其中,半胱氨酸蛋白酶是最大的组织蛋白酶家族,包括11种蛋白酶:组织蛋白酶B、C、F、H、K、L、O、S、W、V和Z。
[0003]组织蛋白酶C(cathepsin C)也已知为二肽基肽酶Ⅰ或“DPP1”，DPP1组成性地表达于许多组织中，其中在肺、肾、肝和脾中水平最高。最近公布的一些研究已经开始描述组织蛋白酶C在某些炎症过程中起到的作用。例如：Adkison等发表的J Clin Invest.2002Feb；109(3):363
‑
71；.Tinh等发表的Archives of Biochemistry and Biophysics.2002 403:160
‑
170；从这些研究看来，组织蛋白酶C与某些丝氨酸蛋白酶在颗粒中共表达，并起到将这些蛋白酶的前体形式加工成活性形式的作用，然后从募集到炎症部位的炎性细胞颗粒中释放出来。一旦被激活，这些蛋白酶具有许多功能，包括各种细胞外基质组分的降解，它们一起可以传播组织损伤和慢性炎症。
[0004]WO 2004/110988涉及某些腈衍生物及其作为DPP1抑制剂的用途。
[0005]WO 2009/074829涉及肽基腈及其作为DPP1抑制剂的用途。
[0006]WO 2010/128324涉及α
‑
氨基酰胺腈及其作为DPP1抑制剂的用途。
[0007]WO 2012/119941涉及肽基腈化合物及其作为DPP1抑制剂的用途。
[0008]WO 2013/041497涉及N
‑
[1
‑
氰基
‑2‑
(苯基)乙基]‑2‑
氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑3‑
甲酰胺及其作为DPP1抑制剂的用途。
[0009]WO 2001/096285和WO 2003/048123涉及对半胱氨酸蛋白酶具有抑制性活性的β
‑
氨基酰胺腈。
[0010]WO 2015/110826涉及α
‑
氨基酰胺腈及其作为DPP1抑制剂的用途。
[0011]然而，本公开式I所示的酰胺腈类化合物并没有在任何文献中公开。

技术实现思路

[0012]本公开(The disclosure)提供了式I所示化合物或其可药用的盐
[0013][0014]其中：
[0015]A选自包含至少两个杂原子的杂环烷基、杂芳基、芳基，所述的杂环烷基、杂芳基、芳基任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、酰基、酰胺、烷基或烷氧基所
烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯氧基、C2‑6炔氧基、C3‑6环烷氧基、C3‑6环烷基、3至6杂环烷基、3至6元杂环烷氧基或C3‑6环烯氧基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯氧基、C2‑6炔氧基、C3‑6环烷氧基、C3‑6环烷基、3至6杂环烷基、3至6元杂环烷氧基或C3‑6环烯氧基任选被一个或多个R
3b
所取代，R
3b
如式I中所定义；R
3c
如权利要求1中所定义；
[0026]或者R6、R7与相邻的碳原子形成3至10元碳环或3至10元杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个R
3b
所取代，R
3b
如式I中所定义；R4、R5、R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯氧基、C2‑6炔氧基、C3‑6环烷氧基、C3‑6环烷基、3至6杂环烷基、3至6元杂环烷氧基或C3‑6环烯氧基所取代，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯氧基、C2‑6炔氧基、C3‑6环烷氧基、C3‑6环烷基、3至6杂环烷基、3至6元杂环烷氧基或C3‑6环烯氧基任选被一个或多个R
3b
所取代，R
3b
如式I中所定义。
[0027]在一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用盐中R6、R7各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基任选被1个至3个R
3b
所取代，R
3b
如式I中所定义；
[0028]在另一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用盐中R6、R7还可以与相邻的碳原子形成3至10元碳环或3至10元杂环，所述碳环或杂环任选被1个或多个选自卤素、氘、羟基、氨基、氧代、硝基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基的取代基取代，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基任选被1个至3个R
3b
所取代，R
3b
如式I中所定义。
[0029]在一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用盐中R6选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基任选被1个至3个R
3b
所取代，R
3b
如式I中所定义。在另一些实施方案中R6选自氰基、氟、氯。
[0030]在一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用盐中R6还可以选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基任选被1个至3个R
3b
所取代，R
3b
如式I中所定义。
[0031]在一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用盐中R7选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基，所述烷基、烷氧基任选被1个至3个R
3b
所取代，R
3b
如式I中所定义；优选R7为氢或氘。
[0032]在一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用盐中R6或R7独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基，R6或R7中至少一个选自R
3c
如式1中所定义。
[0033]在另一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用盐中R6、R7与相邻的碳原子形成3至10元碳环或3至10元杂环，所述3至10元碳环或3至10元杂环任选被1个至3个R
3b
所取代，R
3b
如式I中所定义。
[0034]在另一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用盐中R6、R7与相邻的碳原子形成包含1
‑
3个杂原子的3至10元杂环，所述杂环任选被1个至3个R
3b
所取代，R
3b
如式I中所定义。
[0035]在另一些实施方案中，式II所示化合物或其可药用盐中R6、R7与相邻的碳原子形成5元杂环，所述杂环任选被1个至3个R<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
烷基、C1‑6烷氧基、所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基任选被1个至3个R
3b
所取代；优选地，R6选自氰基、氟、氯和更优选地，R6为氰基或R
3c
如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R6或R7独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基，R6或R7中至少一个选自R
3c
如权利要求1中所定义。4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R6、R7与相邻的碳原子形成包含1
‑
3个杂原子的5元杂环，所述杂环任选被1个至3个R
3b
所取代，R
3b
如权利要求1中所定义；优选所述杂环为5.根据权利要求1所述的化合或其可药用盐，其为式V所示的化合物或其可药用盐R1、R4、R5、R6、R7、R8、n如权利要求1中所定义。6.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，式I...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝欣，龚书逸，杜鑫明，沈德风，
申请(专利权)人：瑞石生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：