用于治疗胆管癌的包含帕比司他的联合疗法制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗胆管癌的组合物和方法，并且具体地涉及用于治疗胆管癌的包含帕比司他组合物与其他细胞毒性剂(例如，促进帕比司他作用的药剂)联用的联合疗法。还提供了包含帕比司他和其他细胞毒性剂的药物组合物。含帕比司他和其他细胞毒性剂的药物组合物。含帕比司他和其他细胞毒性剂的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗胆管癌的包含帕比司他的联合疗法


[0001]本专利技术涉及用于治疗胆管癌的组合物和方法。更具体地，本专利技术涉及用于治疗胆管癌的包含帕比司他组合物与其他细胞毒性剂(例如增强帕比司他作用的药剂)联用的联合疗法，以及通过联合施用帕比司他与其他细胞毒性剂(例如促进帕比司他作用的药剂)治疗胆管癌的方法。

技术介绍

[0002]有100多种形式的癌症源自与器官或组织无关的特定细胞类型。国家癌症研究所(NCI)列出了癌症的主要类型(https://www.cancer.gov/types)，其中每一种类型可基于分子标志物的表达、基因表达谱、突变负荷和转化致癌突变而进一步分组和分类。乳腺癌就是一个这样的实例，其根据雌激素受体、孕酮受体和HER2受体的表达进一步分类。此外，三阴性乳腺癌不表达任何上述受体。
[0003]与几乎所有形式的癌症一样，如果在疾病进展的早期诊断肿瘤，并且还根据癌症的发展阶段对癌症进行分组，则预后会好得多。各种形式、各种阶段的癌症通常具有不同的治疗方案。
[0004]如果治疗基于已建立并可用的治疗方案，则用于任何给定诊断的癌症治疗进一步分为一线治疗、二线治疗和三线治疗。各种形式的癌症的优选治疗方案在各国也可能有一定的不同。
[0005]在欧洲和北美，胆管癌(CCA)是罕见的原发性恶性肿瘤之一。然而，胆管癌在亚洲国家更常见(Boris Blechacz:Cholangiocarcinoma:Current Knowledge and New Developments in Gut Liver.,2017年1月；第11卷第1期：第13
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26页)。
[0006]在胆管癌中，癌细胞源自肝内胆管或者肝外胆管。因此，胆管癌可以被分为肝内胆管癌和肝外胆管癌。肝外胆管癌占胆管癌的60％
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80％，可以被细分为肝门部胆管癌和远端胆管癌。在挪威，胆管癌的主要治疗方案是外科手术。然而，70％
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80％的肝外胆管癌不适宜进行治疗性切除。放射疗法可能是另一种有价值的治疗方案。如果患者患有转移性胆管癌，则药物治疗通常是吉西他滨联用奥沙利铂、卡培他滨或顺铂。
[0007]近年来，在科学文献和数据库中已经报道了用药物和药物组合治疗胆管癌的各种临床研究。这些治疗研究包括靶向疗法，如单克隆抗体(“mAb”)、激酶抑制剂(“Nib”)和其他药物。
[0008]例如，WO2017/202806涉及用于针对胆囊癌和胆管癌以及其他癌症的免疫疗法的肽和肽的组合。
[0009]WO2017/037299提供了通过施用治疗有效量的瓦尼替尼治疗胆管癌的方法。
[0010]WO2008/023947描述了用于抑制胆管癌的生长或转移的药物组合物，其包含L1CAM活性抑制剂或表达抑制剂，以及使用该组合物的治疗方法。
[0011]然而，尽管开发了新疗法，胆管癌仍然被认为是具有致命并发症并对化疗表现出低应答和低抗性的破坏性恶性肿瘤。
[0012]胆管癌患者的预后通常非常差并且药物治疗在胆管癌中的临床价值有限。胆管癌的五年存活率低于5％，不能手术的患者五年存活率为0％。平均存活时间为12个月。因此，医学界迫切需要改进的疗法。
[0013]专利技术简述
[0014]在实现本专利技术的工作中，专利技术人选择了380多种已知的抗癌相关药物物质(例如，细胞毒性剂)用于广泛评价它们单独治疗和联合治疗对几种胆管癌细胞系的作用。在基于物质的已知性质(诸如低剂量下的功效、良性副作用和已知作用机制)并结合它们对胆管癌细胞系的活性进行的几轮选择之后，专利技术人发现帕比司他对肝内胆管癌细胞系和肝外胆管癌细胞系都特别有效。考虑到在细胞测定中仅一部分测试药物和药物组合是活性的，这是特别令人惊讶的。
[0015]此外，专利技术人确定一些选定的药物物质(例如，细胞毒性剂)可促进帕比司他对一种或多种胆管癌细胞系的抗癌活性。
[0016]因此，在其最广泛的意义上，本专利技术提供一种治疗受试者胆管癌的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的帕比司他或其药学上可接受的盐并向该受试者施用治疗有效量的可促进(即增强)帕比司他或其药学上可接受的盐的治疗效果的细胞毒性剂，其中该细胞毒性剂与治疗有效量的帕比司他或其药学上可接受的盐单独、同时或依次施用。
[0017]或者，本专利技术提供帕比司他或其药学上可接受的盐和促进(即增强)帕比司他或其药学上可接受的盐的治疗效果的细胞毒性剂，用于治疗受试者胆管癌。
[0018]在另一个实施方案中，本专利技术提供用于治疗受试者胆管癌的帕比司他或其药学上可接受的盐联用可促进(即增强)帕比司他或其药学上可接受的盐的治疗效果的细胞毒性剂。
[0019]在又一个实施方案中，本专利技术提供帕比司他或其药学上可接受的盐作为与细胞毒性剂联合用于单独、同时或依次使用或施用于受试者以用于治疗受试者胆管癌的产品。在一些实施方案中，帕比司他或其药学上可接受的盐可与细胞毒性剂一起配制以提供联合制剂，例如包含帕比司他或其药学上可接受的盐和细胞毒性剂的药物组合物。
[0020]本专利技术还提供帕比司他或其药学上可接受的盐在制备其与细胞毒性剂联合用于单独、同时或依次使用或施用于受试者以治疗受试者胆管癌的产品中的用途。在一些实施方案中，帕比司他或其药学上可接受的盐可与细胞毒性剂一起配制以提供联合制剂，例如包含帕比司他或其药学上可接受的盐和细胞毒性剂的药物组合物。
具体实施方式
[0021]帕比司他((E)
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N
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羟基
‑3‑
[4
‑
[[2
‑
(2
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)乙氨基]甲基]苯基]丙
‑2‑
烯酰胺)是具有以下结构的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的酶抑制剂。帕比司他可从诺华公司获得。或者，可如WO 02/22577中所述制备帕比司他，该文献通过引用方式并入本文。本文提及的帕比司他包括其盐。
[0022][0023]药学上可接受的盐包括药学上可接受的碱加成盐和酸加成盐，例如金属盐，诸如碱金属盐和碱土金属盐、铵盐、有机胺加成盐和氨基酸加成盐，以及磺酸盐。酸加成盐包括无机酸加成盐(诸如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐)和有机酸加成盐(诸如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐)。金属盐的实例是碱金属盐诸如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐诸如镁盐和钙盐；铝盐；以及锌盐。铵盐的实例是铵盐和四甲基铵盐。有机胺加成盐的实例是吗啉盐和哌啶盐。氨基酸加成盐的实例是甘氨酸盐、苯丙氨酸盐、谷氨酸盐和赖氨酸盐。磺酸盐包括甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。
[0024]优选的盐包括有机酸加成盐，诸如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐。乳酸盐是特别优选的。
[0025]除非另有说明，否则以上列出的药学上可接本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗受试者胆管癌的包含帕比司他或其药学上可接受的盐和细胞毒性剂的用途的产品，其中所述细胞毒性剂选自卡铂、BI 2536、顺铂、考布他汀A4、达托里昔布、达珀利奈、达沙替尼、多柔比星、多西他赛、伊利司莫、伊斯平斯、芦米司匹、甲氨蝶呤、莫利布斯(molibresib)、奥巴克拉、培立替尼、SB
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743921、托泊替康、曲美替尼、雷公藤内酯或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物中的任一种或多种。2.根据权利要求1所述的用于所述用途的产品，其中所述帕比司他或其药学上可接受的盐和细胞毒性剂用于单独、同时或依次使用或施用。3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的产品，其中所述细胞毒性剂选自卡铂、顺铂、达沙替尼、多柔比星、多西他赛、甲氨蝶呤、托泊替康、曲美替尼或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物中的任一种或多种。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于所述用途的产品，其中所述胆管癌是肝内胆管癌。5.根据权利要求1至3中任一项所述的用于所述用途的产品，其中所述胆管癌是肝外胆管癌。6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于所述用途的产品，其中所述帕比司他或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂一起提供在药物组合物中。7.根据权利要求6所述的用于所述用途的产品，其中所述药物组合物被配制用于口服施用。8.根据权利要求6或7所述的用于所述用途的产品，其中所述药物组合物是片剂或胶囊形式。9.根据权利要求6至8中任一项所述的用于所述用途的产品，其中所述药物组合物包含另外的细胞毒性剂，所述另外的细胞毒性剂选自达沙替尼、甲氨蝶呤、托泊替康、曲美替尼、BI 2536、考布他汀A4、达托里昔布、达珀利奈、伊利司莫、伊斯平斯、芦米司匹、莫利布斯、奥巴克拉、培立替尼、雷公藤内酯或其药学上可接受的盐中的任一种或多种。10.根据权利要求6至9中任一项所述的用于所述用途的产品，其中所述另外的细胞毒性剂选自达沙替尼、甲氨蝶呤、托泊替康、曲美替尼、BI 2536、考布他汀A4、达托里昔布、达珀利奈、伊利司莫、伊斯平斯、芦米司匹、莫利布斯、奥巴克拉、培立替尼、雷公藤内酯或其药学上可接受的盐中的任一种或多种。11.根据权利要求1至7中任一项所述的用于所述用途的产品，其中所述细胞毒性剂被配制用于肠胃外施用。12.根据权利要求11所述的用于所述用途的产品，其中所述细胞毒性剂被配制用于通过注射或输注施用，优选静脉内注射或输注。13.根据权利要求11或12所述的用于所述用途的产品，其中所述用于肠胃外施用的细胞毒性剂选自卡铂、BI 2536、顺铂、考布他汀A4、达托里昔布、达珀利奈、多柔比星、多西他赛、伊利司莫、伊斯平斯、芦米司匹、甲氨蝶呤、莫利布斯、奥巴克拉、培立替尼、SB

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：海尔德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：