芳基磷氧化衍生物、酸式盐或其晶型及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种芳基磷氧化衍生物、酸式盐或其晶型及其制备方法和应用，芳基磷氧化物类衍生物的自由碱或盐及其晶型，并且本发明专利技术还涉及其制备方法和应用。具体涉及一种通式(I)所示化合物的晶型、盐及其晶型以及其制备方法，此外，还涉及含有治疗有效量的该化合物的盐或晶型的药物组合物以及其作为EGFR抑制剂在治疗癌症相关疾病中的用途。疗癌症相关疾病中的用途。疗癌症相关疾病中的用途。疗癌症相关疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
芳基磷氧化衍生物、酸式盐或其晶型及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种芳基磷氧化物类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜受体酪氨酸激酶ErbB家族中的一员，通过与其配体表皮生长因子(EGF)或转化生长因子α(TGFα)结合激活。激活的EGFR在细胞膜上形成同源二聚体，或与家族中其它受体(如ErbB
‑
2，ErbB
‑
3，或ErbB
‑
4)形成异源二聚体，引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内下游信号通路，在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR的激活突变、过表达或基因扩增等可导致EGFR的过度激活，促进细胞向肿瘤细胞转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用，是抗癌药物特别是肺癌治疗药物开发的重要靶点。
[0003]第一代EGFR小分子抑制剂包括吉非替尼(易瑞沙)和厄洛替尼(特罗凯)在肺癌治疗中显示出良好的疗效，己作为一线药物用于治疗伴随EGFR激活突变(包括L858R和delE746_A750)的非小细胞肺癌(NSCLC)。但经第一代小分子EGFR抑制剂治疗10
‑
12月后，几乎所有的NSCLC患者对第一代小分子抑制剂均产生耐药性，其耐药机制中有半数以上是由于EGFR看门基因残基T790M的继发突变导致。
[0004]奥希替尼(Osimertinib或AZD9291)是第三代EGFR TKI抑制剂，针对EGFR T790M突变导致的耐药具有高响应率和良好治疗效果，并于2015年11月获得美国FDA加速批准上市，其在临床上能有效治疗EGFR T790M耐药突变的晚期非小细胞肺癌患者。尽管奥希替尼在临床上治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌取得了巨大的成功，患者在经过9～14个月治疗后仍不可避免出现了耐药的现象。经研究表明，高达20～40％的耐药患者耐药是由于EGFR C797S突变导致。EGFR C797S突变使797位的半肮氨酸转变为丝氨酸，导致奥希替尼无法与EGFR蛋白形成共价结合健，从而引起耐药。目前临床还没有针对EGFR C797S耐药突变的有效抑制剂。因此，迫切需要开发新型高活性的EGFR抑制剂以解决EGFR C797S突变导致的药物耐药性问题。
[0005]诺华公司报道了针对EGFR C797S耐药的化合物EAI0450，属于一种EGFR变构抑制剂，在联合EGFR单抗药物如西妥昔单抗后，对L858R/T790M/C797S突变的小鼠体内药效模型中显示了较好的抗肿瘤效果，但该化合物单药无效且不能抑制含deIE746_A750的C797S耐药突变，未能进入临床研究。2017年Ken Uchibori等报道了Brigatinib(AP26113)和EGFR单抗(如西妥昔单抗)联用，能克服C797S这个突变导致的第三代EGFR抑制剂耐药，在PC9(EGFR
‑
C797S/T790M/de119)小鼠药效模型显示了良好的抗肿瘤药效，但Brigatinib同样面临单药体外活性低和体内无显著抗肿瘤活性，同样未有进一步临床研究。
[0006]肺癌是威胁人类健康的重大疾病，肺癌死亡率己占所有恶性肿瘤首位。在我国，肺癌发病率逐年上升，每年新发病例70万左右。我国肺癌伴有EGFR激活性突变的病例占所有NSCLC约35％左右，使用第一代或第三代EGFR抑制剂能起到良好的治疗效果，但后期都会产
生新的耐药突变，因此开发新一代抗耐药的EGFR抑制剂具有巨大的临床和市场价值。

技术实现思路

[0007]专利PCT/CN2020/097362和PCT/CN2020/097369中所涉及的所有内容均以引证的方式添加到本专利技术中。
[0008]本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示化合物的晶型，
[0009][0010]其中：
[0011]R1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0012]R2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0013]或者，任意两个R2与其连接的碳原子链接形成环烷基或杂环基；
[0014]环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0015]R
a
选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n
OR
aa
、
‑
(CH2)
n
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n
C(O)R
aa
或
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R
aa
；
[0016]R
aa
和R
bb
各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0017]x为0
‑
4的整数；
[0018]y为0
‑
4的整数；
[0019]t为0
‑
1的整数；
[0020]m为0
‑
2的整数；且
[0021]n为0
‑
2的整数。
[0022]在本专利技术优选方案中，所述通式(I)所示的晶型，其中环A选自3
‑
12元杂环基；优选3
‑
8元杂环基；更优选含1
‑
2个N或O原子的3
‑
8元单环杂环基或稠杂环基；进一步优选以下基团：
[0023][0024]在本专利技术优选方案中，所述通式(I)所示的晶型，其中R
a
选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟烷基、C1‑6氰基烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、
‑
(CH2)
n
OR
aa
、
‑
(CH2)
n
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n
C(O)R
aa
或
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R
aa
；
[0025]优选氢、氘、卤素、羟基、C1‑3烷基、C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示化合物的晶型，其中：R1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、氘、卤素、C1‑6烷基、C1‑3卤代烷基或C1‑3烷硫基；更优选氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基或甲硫基；R2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选氢、氘、卤素、C1‑6烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基或C2‑4炔基；更优选氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或乙炔基；或者，任意两个R2与其连接的碳原子链接形成环烷基或杂环基；优选含1
‑
2个N或O原子的5
‑
6元杂环基；更优选四氢呋喃基；环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选含1
‑
2个N或O原子的3
‑
8元单环杂环基或稠杂环基；进一步优选以下基团：R
a
选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、氰基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
(CH2)
n
OR
aa
、
‑
(CH2)
n
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n
C(O)R
aa
或
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R
aa
；优选氢、氘、卤素、羟基、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3羟烷基、C1‑3氰基烷基、C1‑3烷氧基、
‑
(CH2)
n
OR
aa
、
‑
(CH2)
n
NR
aa
R
bb
、
‑
(CH2)
n
C(O)R
aa
或
‑
(CH2)
n
S(O)
m
R
aa
；更优选氢、氘、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、异丙基、
‑
(CH2)2F、
‑
CH2OH、
‑
C(CH3)2OH、
‑
CH2CN、
‑
OCH2CH3、
‑
CH2OCH3、
‑
C(O)CH3、
‑
S(O)2CH3、
‑
N(CH3)2、
‑
NCH3(CH2CH3)或R
aa
和R
bb
各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
x为0
‑
4的整数；y为0
‑
4的整数；t为0
‑
1的整数；m为0
‑
2的整数；且n为0
‑
2的整数。2.根据权利要求1所述化合物的晶型，其特征在于，具体化合物结构如下：
3.根据权利要求2所述化合物的晶型，其特征在于，(6
‑
((5
‑
溴
‑2‑
((2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(3
‑
(甲氧基甲基)吖丁啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
甲基苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
2,3
‑
二氢苯并[B][1,4]二噁英
‑5‑
基)二甲基膦氧化的晶型为晶型A
‑
G、J
‑
M，其中：晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为17.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在21.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在23.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在14.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在
7.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在12.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在15.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在20.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在24.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在18.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在30.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在23.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；优选地，晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为17.7
±
0.2
°
、21.5
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为14.7
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；更优选地，晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为17.7
±
0.2
°
、21.5
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；进一步优选地，晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱包含位于2θ为17.7
±
0.2
°
、21.5
±
0.2
°
、23.9
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、7.7
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、30.8
±
0.2
°
、23.5
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；再进一步优选地，晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱如图1所示；更进一步优选地，晶型A具有如图2所示的DSC图谱；或者具有如图3所示的TGA图谱；晶型B的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为22.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在20.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在17.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在15.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在19.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在12.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在26.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在22.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在8.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在15.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在21.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在14.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；优选地，晶型B的X
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为22.9
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为15.2
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、26.0
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；更优选地，晶型B的X
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为22.9
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、26.0
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；进一步优选地，晶型B的X
‑
射线粉末衍射图谱包含位于2θ为22.9
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、26.0
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、29.4
±
0.2
°
、32.0
±
0.2
°
、32.9
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；再进一步优选地，晶型B的X
‑
射线粉末衍射图谱如图4所示；
更进一步优选地，晶型B具有如图5所示的DSC图谱；晶型C的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为19.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在26.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在9.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在25.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在4.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在14.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在21.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在17.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在22.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在21.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在20.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在23.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；优选地，晶型C的X
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为19.0
±
0.2
°
、26.5
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为25.3
±
0.2
°
、4.8
±
0.2
°
、14.1
±
0.2
°
、21.5
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；更优选地，晶型C的X
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为19.0
±
0.2
°
、26.5
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、25.3
±
0.2
°
、4.8
±
0.2
°
、14.1
±
0.2
°
、21.5
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、22.3
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；进一步优选地，晶型C的X
‑
射线粉末衍射图谱包含位于2θ为19.0
±
0.2
°
、26.5
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、25.3
±
0.2
°
、4.8
±
0.2
°
、14.1
±
0.2
°
、21.5
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、22.3
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、28.5
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、19.9
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；再进一步优选地，晶型C的X
‑
射线粉末衍射图谱如图6所示；更进一步优选地，晶型C具有如图7所示的DSC图谱；晶型D的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为23.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在19.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在16.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在22.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在14.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在24.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在20.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在17.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在15.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在8.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在15.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在7.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；优选地，晶型D的X
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为23.3
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为22.5
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、24.9
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、15.0
±
0.2
°
中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；更优选地，晶型D的X
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为23.3
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、24.9
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、15.0
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
处具有衍射峰中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；进一步优选地，晶型D的X
‑
射线粉末衍射图谱包含位于2θ为23.3
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、24.9
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、15.0
±
0.2
°
、
处，或者6
‑
7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；进一步优选地，晶型F的X
‑
射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.0
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、4.8
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、15.5
±
0.2
°
、23.5
±
0.2
°
、9.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、19.0
±
0.2
°
、26.5
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；再进一步优选地，晶型F的X
‑
射线粉末衍射图谱如图12所示；更进一步优选地，晶型F具有如图13所示的DSC图谱；晶型G的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为19.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在26.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在9.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在25.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在4.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在14.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在17.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在23.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在21.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在28.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在22.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在20.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；优选地，晶型G的X
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为19.0
±
0.2
°
、26.5
±
0.2
°
、9.1
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为25.0
±
0.2
°
、4.7
±
0.2
°
、14.0
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、23.5
±
0.2
°
中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；更优选地，晶型G的X
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为19.0
±
0.2
°
、26.5
±
0.2
°
、9.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、4.7
±
0.2
°
、14.0
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、23.5
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、28.0
±
0.2
°
处具有衍射峰中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；进一步优选地，晶型G的X
‑
射线粉末衍射图谱包含位于2θ为19.0
±
0.2
°
、26.5
±
0.2
°
、9.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、4.7
±
0.2
°
、14.0
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、23.5
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、28.0
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；再进一步优选地，晶型G的X
‑
射线粉末衍射图谱如图14所示；更进一步优选地，晶型G具有如图15所示的DSC图谱；晶型J的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为19.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在14.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在9.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在22.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在23.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在15.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在11.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在16.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在21.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在25.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在18.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在8.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；优选地，晶型J的X
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为19.2
±
0.2
°
、14.1
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为22.4
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；
更优选地，晶型J的X
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为19.2
±
0.2
°
、14.1
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、25.4
±
0.2
°
处具有衍射峰中的一处或多处衍射峰；优选至少包含其中任意2
‑
3处，或者4
‑
5处，或者6
‑
7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；进一步优选地，晶型J的X
‑
射线粉末衍射图谱包含位于2θ为19.2
±
0.2
°
、14.1
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、25.4
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、28.4
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；再进一步优选地，晶型J的X
‑
射线粉末衍射图谱如图16所示；更进一步优选地，晶型J具有如图17所示的DSC图谱；晶型K的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ为25.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在16.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在20.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在18.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在23.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在20.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在10.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在10.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在7.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在11.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在24.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在21.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2
‑
5处，或者3
‑
5处，或者3
‑
6处，或者3
‑
8处，或者5
‑
8处，或者6
‑
8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；优选地，晶型K的X
‑
射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为25.2
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中两条，更优选包含三条；任选的，进一步还可以包含位于2θ为18.5
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、20.8
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.0
±
0.2
°
中的至少一条，优选包含其中2条、3条、4条或5条；更优选地，晶型K的X
‑
射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为25.2
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、20.8
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、10.0
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
、11.6
±
0...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹小兰，呙临松，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：