NPY2受体激动剂制造技术

本发明专利技术涉及在位置4处具有丙氨酸、在位置7处具有赖氨酸、具有QRY作为C末端且具有半衰期延长基团的PYY类似物。本发明专利技术的所述类似物在约pH6及7下可溶。本发明专利技术还涉及包含所述PYY类似物的医药组合物且涉及所述类似物的医学用途。途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】NPY2受体激动剂


[0001]本专利技术涉及PYY类似物，其为神经肽Y2(NPY2)受体激动剂；且关于其在治疗和/或预防各种疾病、病况或病症中的医学用途，诸如治疗和/或预防过量食物摄取、过量体重、肥胖、代谢疾病及例如糖尿病及心血管疾病的其他与过量体重或肥胖相关的病况或病症。
[0002]先前技术
[0003]超重及肥胖被定义为对健康产生风险的异常或过量脂肪堆积。就此而言，超重及肥胖为包括2型糖尿病、心血管疾病及癌症的一系列慢性疾病的主要风险因素。根据WHO，不再将超重及肥胖视为局限于高收入国家的问题，如今在低收入及中等收入国家中此问题亦急剧上升。WHO的全球健康观察站表示，在2016年，39％18岁及往上的女性或男性超重，且11％男性及15％女性肥胖。
[0004]尽管付出长期努力，但超重及肥胖患者的数目仍在增加。针对超重及肥胖患者的一线疗法包含节食及运动，但并非十分有效。二线治疗选择为减重手术及药物治疗。可用药理学治疗似乎缺乏疗效和/或安全性，且在美国及欧洲，仅可使用有限数目的获批疗法。
[0005]因此，对于更有效且安全的治疗选择，仍存在较高医学需求。
[0006]NPY(神经肽Y；SEQ ID No:1
‑
人类序列)、PYY(肽YY；SEQ ID No:2
‑
人类序列)及PP(胰脏多肽；SEQ ID No:3
‑
人类序列)为天然分泌的同源、36个氨基酸、C端酰胺化的肽且属于肽的PP折叠家族。
[0007]hPYY(3
>‑
36)的序列：
[0008]Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln Arg Tyr(SEQ ID No:4)
[0009]PYY被二肽酰基肽酶IV(DPP IV)裂解为PYY(3
‑
36)。尽管保留一些Y1及Y5亲和力，但相较于PYY(1
‑
36)，PYY(3
‑
36)显示对神经肽Y2受体的选择性高于对神经肽Y1、Y4及Y5受体的选择性。据信PYY或PYY(3
‑
36)经由神经肽Y2受体的活化而呈现抑制食欲作用(Inhibition of Food Intake in Obese Subjects by Peptide YY3‑
36
,N Engl J Med 2003；349；941
‑
8)。
[0010]然而，PYY及PYY(3
‑
36)在体内具有较短半衰期且显示例如低溶解度的非所需化学或物理特性。此外，其药理学作用，例如其作为体重减轻剂的效果似乎有限。
[0011]WO2014/178018公开PYY类似物及其减少小鼠食物摄取的能力。WO2011/033068及WO2011/058165公开长效Y2受体激动剂。WO2015/071355、WO2016/198682及WO2020/092191涉及作为选择性Y2受体激动剂的PYY化合物。公开包含共价连接的取代基或亦在本文中称为延长部分的修饰基团的PYY化合物。
[0012]本领域中需要其他选择性地作用于NPY2受体的(长效)PYY类似物。举例而言，应需要进一步提高PYY类似物的溶解度，优选提高在约pH 7和/或约pH 6的溶解度。此将增加即用型施用的调配选择且可能允许与其他(肽)治疗组合以提升其效果。
[0013]已发现，本专利技术的PYY类似物通常可在约pH 6及pH 7下溶解。

技术实现思路

[0014]在第一方面中，本专利技术提供一种PYY类似物，其中该类似物包含
[0015]i)与hPYY(3
‑
36)的位置4对应的位置处的丙氨酸
[0016]ii)与hPYY(3
‑
36)的位置7对应的位置处的赖氨酸
[0017]iii)其C末端处的序列QRY，
[0018]且其中半衰期延长基团连接于位置7处的赖氨酸或位置6、10、11、14、17、21、22或30处的赖氨酸的ε氨基，或连接于位置14或30处的天冬氨酸或谷氨酸的侧链的羧酸基团。
[0019]在一些实施方案中，PYY类似物包含
[0020]i)与hPYY(3
‑
36)的位置4对应的位置处的丙氨酸
[0021]ii)与hPYY(3
‑
36)的位置7对应的位置处的赖氨酸
[0022]iii)与hPYY(3
‑
36)的位置9对应的位置处的谷氨酸
[0023]iv)与hPYY(3
‑
36)的位置20对应的位置处的酪氨酸
[0024]v)与hPYY(3
‑
36)的位置30对应的位置处的色氨酸
[0025]vi)与hPYY(3
‑
36)的位置31对应的位置处的亮氨酸
[0026]vii)其C末端处的序列RQRY，
[0027]且其中半衰期延长基团连接于位置7处的赖氨酸或位置6、10、11、14、17、21或22处的赖氨酸的ε氨基，或连接于位置14处的天冬氨酸或谷氨酸的侧链的羧酸基团。
[0028]在一些实施方案中，PYY类似物包含
[0029]i)与hPYY(3
‑
36)的位置4对应的位置处的丙氨酸
[0030]ii)与hPYY(3
‑
36)的位置7对应的位置处的赖氨酸
[0031]iii)与hPYY(3
‑
36)的位置9对应的位置处的谷氨酸
[0032]iv)与hPYY(3
‑
36)的位置20对应的位置处的酪氨酸
[0033]v)其C末端处的序列WLTRQRY，
[0034]且其中半衰期延长基团连接于位置7处的赖氨酸或位置6、10、11、14、17、21或22处的赖氨酸的ε氨基，或连接于位置14处的天冬氨酸或谷氨酸的侧链的羧酸基团。
[0035]在一些实施方案中，PYY类似物为以上文实施方案中的一者为凖且具有半衰期延长基团，该基团为连接于位置7处的赖氨酸的ε氨基。
[0036]在本专利技术的一些实施方案中，PYY类似物为具有下式的化合物：
[0037]R1‑
Z
‑
R2，
[0038]其中R1为氢、
‑
C(O)C1‑6烷基、
‑
C(O)C6H6、
‑
C(O)C3‑6环烷基、
‑
C(O)C1‑6烷基
‑
C3‑6环烷基、或C1‑6烷基或C1‑6烷基
‑
C3‑6环烷基：
[0039]R2为OH或NHR3，其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种PYY类似物，其包含与hPYY(3
‑
36)的氨基酸序列对应的氨基酸序列，其中该类似物包含i)与hPYY(3
‑
36)的位置4对应的位置处的丙氨酸ii)与hPYY(3
‑
36)的位置7对应的位置处的赖氨酸iii)其C末端处的序列QRY，且其中半衰期延长基团连接于该位置7处的赖氨酸或位置6、10、11、14、17、21、22或30处的赖氨酸的ε氨基，或连接于位置14或30处的天冬氨酸或谷氨酸的侧链的羧酸基团。2.根据权利要求1所述的PYY类似物，其中该类似物包含与hPYY(3
‑
36)的位置9对应的位置处的谷氨酸，和/或与hPYY(3
‑
36)的位置20对应的位置处的酪氨酸，和/或与hPYY(3
‑
36)的位置25对应的位置处的精氨酸，和/或与hPYY(3
‑
36)的位置30对应的位置处的色氨酸，和/或与hPYY(3
‑
36)的位置31对应的位置处的亮氨酸，和/或与hPYY(3
‑
36)的位置32对应的位置处的苏氨酸，和/或与hPYY(3
‑
36)的位置33对应的位置处的精氨酸或赖氨酸。3.根据权利要求1所述的PYY类似物，其中该PYY类似物为具有下式的化合物：R1‑
Z
‑
R2，其中R1为氢、
‑
C(O)C1‑6烷基、
‑
C(O)C6H6、
‑
C(O)C3‑6环烷基、
‑
C(O)C1‑6烷基
‑
C3‑6环烷基、或C1‑6烷基或C1‑6烷基
‑
C3‑6环烷基：R2为OH或NHR3，其中R3为氢或C1‑3烷基；并且Z为包含式I的氨基酸序列的肽：Ala
‑
X5
‑
X6
‑
Lys
‑
X8
‑
X9
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
X15
‑
X16
‑
X17
‑
X18
‑
X19
‑
Tyr
‑
X21
‑
X22
‑
X23
‑
X24
‑
Arg
‑
X26
‑
X27
‑
X28
‑
X29
‑
X30
‑
X31
‑
X32
‑
Arg
‑
Gln
‑
Arg
‑
Tyr(I)其中X5选自由Pro及Hyp组成的组；X6选自由Ala及Glu组成的组；X8选自由Ala、Ile、Pro、Thr、Val及Hyp组成的组；X9选自由Glu、Gly、Gln及Pro组成的组；X10选自由Ala及Glu组成的组；X11选自由Ala、Asp、Glu及Pro组成的组；X12选自由Ala、Gly、Ser、Thr及Val组成的组；X13选自由Ala、Glu、Ser、Gln、Thr及Pro组成的组；X14选自由Ala、Glu、Gly、Pro及Hyp组成的组；X15选自由Ala、Glu及Ser组成的组；X16选自由Ala、Glu及Ser组成的组；X17选自由Ala、Ile、Leu、Thr及Val组成的组；X18选自由Glu及Gln组成的组；X19选自由Ala、Glu、Arg、Lys及Gln组成的组；X21选自由Ala、Glu、Gln及Tyr组成的组；
X22选自由Ile、Ser、Thr及Val组成的组；X23选自由Ala、Glu、Ser及Thr组成的组；X24选自由Ala、Ile、Leu、Thr及Val组成的组；X26选自由Ala、His及Lys组成的组；X27选自由Gln及Tyr组成的组；X28选自由His、Trp及Tyr组成的组；X29选自由Asn、Trp及Tyr组成的组；X30选自由Ala、His、Trp及Tyr组成的组；X31选自由Ala、Ile、Leu及Thr组成的组；X32选自由Gln、Leu及Thr组成的组；其中X5、X6、X8
‑
X19、X21
‑
X24及X26
‑
X32的一至三个氨基酸可不存在，并且其中半衰期延长基团连接于所述位置7处的赖氨酸的所述ε氨基。4.根据权利要求1所述的PYY类似物，其中所述PYY类似物为具有下式的化合物：R1‑
Z
‑
R2，其中R1为氢、
‑
C(O)C1‑6烷基、
‑
C(O)C6H6、
‑
C(O)C3‑6环烷基、
‑
C(O)C1‑6烷基
‑
C3‑6环烷基、或C1‑6烷基或C1‑6烷基
‑
C3‑6环烷基：R2为OH或NHR3，其中R3为氢或C1‑3烷基；并且Z为式III的氨基酸序列：Ala
‑
Pro
‑
X6
‑
Lys
‑
Pro
‑
X9

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：