【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】联芳基二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
[0001]本专利技术涉及为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂的新型化合物。这些化合物可用于治疗在抑制DHODH方面存在优势的疾病、障碍或医学病症。本专利技术还涉及包含此类化合物中的一种或多种化合物的药物组合物、制备此类化合物和组合物的方法,以及此类化合物或药物组合物用于治疗癌症和自身免疫性和炎性疾病、综合征和障碍的方法的用途。
技术介绍
[0002]急性骨髓性白血病(AML)是一种由在正常造血干细胞中发生的突变引起的血液和骨髓的克隆性疾病。AML是一种异质疾病,因为其具有一系列细胞遗传学、形态学和免疫表型特征,并且其特征在于克隆性的异常骨髓祖细胞(称为成髓细胞)的积聚。这些细胞显示出对正常骨髓分化和过度增殖的破坏,从而导致造血细胞的形成减少。可利用标准诱导化疗实现疾病缓解,但由于白血病干细胞持久存在,难治性和复发性疾病仍然是一个挑战。因此,AML代表了一种未得到满足的医疗需求,其中在美国每年有>20,000例新病例的5年总生存率低于30%(Stein ET等人,Health Qual Life Outcomes,第16卷:第193页,2018年)。
[0003]基于分化和干细胞自我更新的丧失在正常细胞中是相互关联的知识,分化疗法被认为是一种有吸引力的AML治疗方法。利用全反式视黄酸治疗急性早幼粒细胞白血病(占全部AML的10%
‑
15%)是分化疗法的范例。视黄酸靶向由t(15,17)染色体易位编码的早幼粒细胞白血病蛋白(PML)
‑
视黄酸受 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物其中Q为CH或N;R1为其中R
d
选自由以下项组成的组:
‑
H、
‑
Cl、
‑
F和
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被以下取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3或
‑
OCF3;并且其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;R
e
选自由以下项组成的组:
‑
Cl、
‑
F、
‑
C
(1
‑
3)
烷基、
‑
CD3和环丙基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被以下取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3或
‑
OCF3;并且其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;R
f
选自由以下项组成的组:
‑
H和
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3和
‑
OCF3;并且其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;并且n为1或2;R2为咪唑基;其中所述咪唑基任选地被至多三个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:3
‑
羟基氧杂环丁烷基、
‑
NH2、
‑
OH、
‑
CN或R
a
;三唑基;其中所述三唑基任选地被一个或两个独立地选自包括R
a
的组的基团取代;吡嗪基;其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:
‑
NHSO2CH3、
‑
NHC(O)CH3、
‑
OCH3、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CO2H、
‑
Cl、
‑
F或R
a
;吡嗪酮基;其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个独立地选自包括R
a
的组的基团取代;噻唑基;其中所述噻唑基任选地被一个或两个独立地选自包括R
a
的组的取代基取代;5,6,7,8
‑
四氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡嗪基;其中所述5,6,7,8
‑
四氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡嗪基任选地被R
a
取代;5,6,7,8
‑
四氢
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡嗪基;其中所述5,6,7,8
‑
四氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡嗪基任选地被R
a
取代;吡啶基;其中所述吡啶基任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:R
a
、
‑
Cl、
‑
F、
‑
CN、
‑
NHC(O)CH3、
‑
NHSO2CH3、
‑
CO2H、
‑
OCH3、
‑
OH或
‑
NH2;哒嗪基;其中所述哒嗪基任选地被一个或两个基团取代,所述基团独立地选自包括以下项的组:R
a
、
‑
Cl或
‑
CO2H;4,5,6,7
‑
四氢噻唑并[5,4
‑
c]吡啶基;其中所述4,5,6,7
‑
四氢噻唑并[5,4
‑
c]吡啶基任选地被R
a
取代;吡唑基;其中所述吡唑基任选地被一个或两个独立地选自包括R
a
的组的取代基取代;
唑基;其中所述唑基任选地被一个或两个独立地选自包括R
a
的组的取代基取代;1,3,4
‑
二唑基;其中所述1,3,4
‑
二唑基任选地被R
a
取代;5,6,7,8
‑
四氢咪唑并[1,5
‑
a]吡啶基;其中所述5,6,7,8
‑
四氢咪唑并[1,5
‑
a]吡啶基任选地被R
a
取代;1,2,4
‑
噻二唑基;其中所述1,2,4
‑
噻二唑基任选地被R
a
取代;5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,7
‑
萘啶基;其中所述5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,7
‑
萘啶基任选地被R
a
取代;5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶基;其中所述5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶基任选地被R
a
取代;5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,8
‑
萘啶基;其中所述5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,8
‑
萘啶基任选地被R
a
取代;1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶基;其中所述1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
啶基任选地被R
a
取代;2H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]嗪
‑
3(4H)
‑
酮基,其中所述2H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]嗪
‑
3(4H)
‑
酮基任选地被R
a
取代;2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶基;其中所述2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶基任选地被R
a
取代;咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪基,其中所述咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪基任选地被
‑
NH2或R
a
取代;2,6
‑
二氧代
‑
1,2,3,6
‑
四氢嘧啶基,其中所述2,6
‑
二氧代
‑
1,2,3,6
‑
四氢嘧啶基任选地被R
a
取代;6
‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢嘧啶基,其中所述6
‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢嘧啶基任选地被氟或R
a
取代;6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]咪唑基,其中所述6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]咪唑基任选地被一个或两个选自由R
a
和
‑
OH组成的组的取代基取代;R
a
为
‑
C(O)NH2、环丙基或
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多三个氟原子取代,或者所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代;并且其中所述环丙基任选地被
‑
OH、
‑
CH2OH或至多两个氟原子取代;R3为
‑
CHR
b
R
c
;其中R
b
为
‑
C
(3
‑
6)
环烷基或
‑
C
(1
‑
6)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
6)
烷基任选地被
‑
Gl、
‑
OH或
‑
OCH3取代;并且其中所述
‑
C
(1
‑
6)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;R
c
为
‑
CH3或
‑
CHF2;或者R
b
和R
c
可以合在一起形成
‑
C
(3
‑
6)
环烷基;其中所述
‑
C
(3
‑
6)
环烷基任选地被至多四个取代基取代,所述取代基独立地选自由以下项组成的组:
‑
Cl、
‑
F、
‑
OH和
‑
C
(1
‑
6)
烷基;其中所述
‑
C(1
‑
6)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物。2.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物为式II其中Q为CH或N;
R1为其中R
d
选自由以下项组成的组:
‑
H、
‑
Cl、
‑
F和
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被以下取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3或
‑
OCF3;或者所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多三个氟原子取代;R
e
选自由以下项组成的组:
‑
Cl、
‑
F、
‑
CD3、
‑
C
(1
‑
3)
烷基和环丙基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被以下取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3或
‑
OCF3;或者所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多三个氟原子取代;R
f
为
‑
H;并且n为1或2;R2为咪唑基;其中所述咪唑基任选地被至多三个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:3
‑
羟基氧杂环丁烷基、
‑
NH2、
‑
OH、
‑
CN或R
a
;三唑基;其中所述三唑基任选地被一个或两个独立地选自包括R
a
的组的基团取代;吡嗪基;其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:
‑
NHSO2CH3、
‑
NHC(O)CH3、
‑
OCH3、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CO2H、
‑
Cl、
‑
F或R
a
;吡嗪酮基;其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个独立地选自包括R
a
的组的基团取代;噻唑基;其中所述噻唑基任选地被一个或两个独立地选自包括R
a
的组的取代基取代;5,6,7,8
‑
四氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡嗪基;5,6,7,8
‑
四氢
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡嗪基;吡啶基;其中所述吡啶基任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:R
a
、
‑
Cl、
‑
F、
‑
CN、
‑
NHC(O)CH3、
‑
NHSO2CH3、
‑
CO2H、
‑
OCH3、
‑
OH或
‑
NH2;哒嗪基;其中所述哒嗪基任选地被一个或两个独立地选自包括R
a
的组的基团取代;4,5,6,7
‑
四氢噻唑并[5,4
‑
c]吡啶基;吡唑基;其中所述吡唑基任选地被一个或两个独立地选自包括R
a
的组的取代基取代;唑基;其中所述唑基任选地被一个或两个独立地选自包括R
a
的组的取代基取代;1,3,4
‑
二唑基;其中所述1,3,4
‑
二唑基被环丙基取代;5,6,7,8
‑
四氢咪唑并[1,5
‑
a]吡啶基;其中所述5,6,7,8
‑
四氢咪唑并[1,5
‑
a]吡啶基任选地被R
a
取代;1,2,4
‑
噻二唑基;其中所述1,2,4
‑
噻二唑基被环丙基取代;5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,7
‑
萘啶基;5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶基;5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,8
‑
萘啶基;1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶基;2H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]嗪
‑
3(4H)
‑
酮基,其中所述2H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]嗪
‑
3(4H)
‑
酮基任选地被R
a
取代;2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶基;咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪基,其中所述咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪基被
‑
NH2取代;
2,6
‑
二氧代
‑
1,2,3,6
‑
四氢嘧啶基,其中所述2,6
‑
二氧代
‑
1,2,3,6
‑
四氢嘧啶基任选地被R
a
取代;6
‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢嘧啶基,其中所述6
‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢嘧啶基被氟取代;6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]咪唑基,其中所述6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]咪唑基任选地被一个或两个选自由R
a
和
‑
OH组成的组的取代基取代;R
a
为
‑
C(O)NH2、环丙基或
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多三个氟原子取代,或者所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代;并且其中所述环丙基任选地被
‑
CH2OH取代;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中:Q为CH或N;R1为为R2为咪唑基;其中所述咪唑基任选地被至多三个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:3
‑
羟基氧杂环丁烷基、
‑
NH2、
‑
OH、
‑
CN或R
a
;三唑基;其中所述三唑基任选地被一个或两个独立地选自包括R
a
的组的基团取代;吡嗪基;其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:
‑
OCH3、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CO2H、
‑
Cl、
‑
F或R
a
;吡嗪酮基;其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个独立地选自包括R
a
的组的基团取代;噻唑基;其中所述噻唑基任选地被两个独立地选自包括R
a
的组的取代基取代;5,6,7,8
‑
四氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡嗪基;5,6,7,8
‑
四氢
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡嗪基;吡啶基;其中所述吡啶基任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:R
a
、
‑
Cl、
‑
F、
‑
CN、
‑
NHC(O)CH3、
‑
NHSO2CH3、
‑
CO2H、
‑
OCH3、
‑
OH或
‑
NH2;哒嗪基;其中所述哒嗪基任选地被R
a
取代;4,5,6,7
‑
四氢噻唑并[5,4
‑
c]吡啶基;吡唑基;其中所述吡唑基任选地被一个或两个独立地选自包括R
a
的组的取代基取代;唑基;其中所述唑基任选地被两个独立地选自R
a
的取代基取代;1,3,4
‑
二唑基;其中所述1,3,4
‑
二唑基被环丙基取代;5,6,7,8
‑
四氢咪唑并[1,5
‑
a]吡啶基,其中所述5,6,7,8
‑
四氢咪唑并[1,5
‑
a]吡啶基任选地被R
a
取代;1,2,4
‑
噻二唑基;其中所述1,2,4
‑
噻二唑基被环丙基取代;5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,7
‑
啶基;
5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
啶基;5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,8
‑
萘啶基;1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶基;2H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]嗪
‑
3(4H)
‑
酮基,其中所述2H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]嗪
‑
3(4H)
‑
酮基任选地被
‑
CH3取代;2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶基;咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪基,其中所述咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪基被
‑
NH2取代;2,6
‑
二氧代
‑
1,2,3,6
‑
四氢嘧啶基,其中所述2,6
‑
二氧代
‑
1,2,3,6
‑
四氢嘧啶基被
‑
CH3取代;6
‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢嘧啶基,其中所述6
‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢嘧啶基被氟取代;6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]咪唑基,其中所述6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]咪唑基任选地被一个或两个选自由
‑
CH3和
‑
OH组成的组的取代基取代;R
a
为
‑
C(O)NH2、环丙基或
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多三个氟原子取代,或者所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代;并且其中所述环丙基任选地被
‑
CH2OH取代;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物,其中Q为CH或N;R1为为R2为咪唑基;其中所述咪唑基被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:
‑
C
(1
‑
3)
烷基、3
‑
羟基氧杂环丁烷基、环丙基、
‑
C(O)NH2、
‑
NH2、
‑
OH或
‑
CN;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代;三唑基;其中所述三唑基被至多两个基团取代,所述基团独立地选自包括以下项的组:
‑
C(O)NH2、
‑
CF3、环丙基或
‑
C
(1
‑
3)
烷基,其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代;吡嗪基;其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:
‑
C
(1
‑
3)
烷基、
‑
OCH3、
‑
OH、
‑
NH2、环丙基、
‑
C(O)NH2、
‑
CO2H、
‑
Cl、
‑
F或
‑
CF3;其中所述环丙基任选地被
‑
CH2OH取代;并且其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代;吡嗪酮基;其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个
‑
C
(1
‑
3)
烷基基团取代;噻唑基;其中所述噻唑基被两个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:
‑
C
(1
‑
3)
烷基、环丙基、
‑
Cl或
‑
C(O)NH2;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH或至多三个氟原子取代;5,6,7,8
‑
四氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡嗪基;
5,6,7,8
‑
四氢
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡嗪基;吡啶基;其中所述吡啶基被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:
‑
CONH2、
‑
C
(1
‑
3)
烷基、环丙基、
‑
Cl、
‑
F、
‑
CN、
‑
NHC(O)CH3、
‑
NHSO2CH3、
‑
CO2H、
‑
OCH3、
‑
OH或
‑
NH2;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多三个氟原子取代,或者所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代;哒嗪基;其中所述哒嗪基被
‑
C
(1
‑
3)
烷基取代;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代;4,5,6,7
‑
四氢噻唑并[5,4
‑
c]吡啶基;吡唑基;其中所述吡唑基被两个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:
‑
C
(1
‑
3)
烷基和环丙基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代;唑基;其中所述唑基任选地被两个独立地选自
‑
C
(1
‑
3)
烷基的取代基取代;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代;1,3,4
‑
二唑基;其中所述1,3,4
‑
二唑基被环丙基取代;5,6,7,8
‑
四氢咪唑并[1,5
‑
a]吡啶基,其中所述5,6,7,8
‑
四氢咪唑并[1,5
‑
a]吡啶基被
‑
C
(1
‑
3)
烷基取代;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代;1,2,4
‑
噻二唑基;其中所述1,2,4
‑
噻二唑基被环丙基取代;5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,7
‑
萘啶基;5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶基;5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,8
‑
萘啶基;1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶基;2H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]嗪
‑
3(4H)
‑
酮基,其中所述2H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]嗪
‑
3(4H)
‑
酮基任选地被
‑
CH3取代;2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶基;咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪基,其中所述咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪基被
‑
NH2取代;2,6
‑
二氧代
‑
1,2,3,6
‑
四氢嘧啶基,其中所述2,6
‑
二氧代
‑
1,2,3,6
‑
四氢嘧啶基被
‑
CH3取代;6
‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢嘧啶基,其中所述6
‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢嘧啶基被氟取代;6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]咪唑基,其中所述6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]咪唑基任选地被一个或两个选自由
‑
CH3和
‑
OH组成的组的取代基取代;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物,其中Q为CH或N;R1为R2为
咪唑基;其中所述咪唑基被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:
‑
C
(1
‑
3)
烷基、3
‑
羟基氧杂环丁烷基、环丙基、
‑
C(O)NH2、
‑
NH2、
‑
OH或
‑
CN;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代;三唑基;其中所述三唑基被至多两个基团取代,所述基团独立地选自包括以下项的组:
‑
C(O)NH2、
‑
CF3、环丙基或
‑
C
(1
‑
3)
烷基,其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代;吡嗪基;其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:
‑
C
(1
‑
3)
烷基、
‑
OCH3、
‑
OH、
‑
NH2、环丙基、
‑
C(O)NH2、
‑
CO2H、
‑
Cl、
‑
F或
‑
CF3,其中所述环丙基任选地被
‑
CH2OH取代,并且其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代;吡嗪酮基;其中所述吡嗪酮基被
‑
CH3和
‑
CH2CH2CH3取代;噻唑基;其中所述噻唑基被两个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:
‑
C
(1
‑
3)
烷基、环丙基、
‑
Cl或
‑
C(O)NH2;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH或至多三个氟原子取代;5,6,7,8
‑
四氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡嗪基;5,6,7,8
‑
四氢
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡嗪基;吡啶基;其中所述吡啶基被一个或两个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:
‑
CONH2、
‑
CF3、
‑
C
(1
‑
3)
烷基、环丙基、
‑
Cl、
‑
F、
‑
CN、
‑
NHC(O)CH3、
‑
NHSO2CH3、
‑
CO2H、
‑
OCH3、
‑
OH或
‑
NH2,其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代;哒嗪基;其中所述哒嗪基被
‑
CH3取代;4,5,6,7
‑
四氢噻唑并[5,4
‑
c]吡啶基;吡唑基;其中所述吡唑基被两个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:
‑
C
(1
‑
3)
烷基和环丙基,其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代;唑基;其中所述唑基被两个独立地选自
‑
C
(1
‑
3)
烷基的取代基取代;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代;1,3,4
‑
二唑基;其中所述1,3,4
‑
二唑基被环丙基取代;5,6,7,8
‑
四氢咪唑并[1,5
‑
a]吡啶基;其中所述5,6,7,8
‑
四氢咪唑并[1,5
‑
a]吡啶基被
‑
CH2OH取代;1,2,4
‑
噻二唑基;其中所述1,2,4
‑
噻二唑基被环丙基取代;5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,7
‑
萘啶基;5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶基;5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,8
‑
萘啶基;1,2,3,4
‑
四氢
‑
2,7
‑
萘啶基;2H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]嗪
‑
3(4H)
‑
酮基,其中所述2H
‑
吡啶并[3,2
‑
b][1,4]嗪
‑
3(4H)
‑
酮基任选地被
‑
CH3取代;2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶基;咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪基,其中所述咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪基被
‑
NH2取代;2,6
‑
二氧代
‑
1,2,3,6
‑
四氢嘧啶基,其中所述2,6
‑
二氧代
‑
1,2,3,6
‑
四氢嘧啶基被
‑
CH3取代;
6
‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢嘧啶基,其中所述6
‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢嘧啶基被氟取代;6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]咪唑基,其中所述6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1,2
‑
a]咪唑基任选地被一个或两个选自由
‑
CH3和
‑
OH组成的组的取代基取代;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物,其中所述化合物选自由以下项组成的组:
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物。7.根据权利要求1所述的化合物,其中:
Q为CH或N;R1为其中R
d
选自由以下项组成的组:
‑
H、
‑
Cl、
‑
F和
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被以下取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3或
‑
OCF3;并且其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;R
e
选自由以下项组成的组:
‑
Cl、
‑
F、
‑
C
(1
‑
3)
烷基、
‑
CD3和环丙基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被以下取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3或
‑
OCF3;并且其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;R
f
选自由以下项组成的组:
‑
H和
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3和
‑
OCF3;并且其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;并且n为1或2;R2为咪唑基;其中所述咪唑基任选地被至多三个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:3
‑
羟基氧杂环丁烷基、
‑
NH2、
‑
OH、
‑
CN或R
a
;R
a
为
‑
C(O)NH2、环丙基或
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多三个氟原子取代,或者所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代;并且其中所述环丙基任选地被
‑
CH2OH取代;R3为
‑
CHR
b
R
c
;其中R
b
为
‑
C
(3
‑
6)
环烷基或
‑
C
(1
‑
6)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
6)
烷基任选地被
‑
Cl、
‑
OH或
‑
OCH3取代;并且其中所述
‑
C
(1
‑
6)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;R
c
为
‑
CH3或
‑
CHF2;或者R
b
和R
c
可以与其所结合的碳原子合在一起形成
‑
C
(3
‑
6)
环烷基;其中所述
‑
C
(3
‑
6)
环烷基任选地被至多四个取代基取代,所述取代基独立地选自由以下项组成的组:
‑
Cl、
‑
F、
‑
OH和
‑
C
(1
‑
6)
烷基;其中所述C
(1
‑
6)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物。8.根据权利要求1所述的化合物,其中:Q为CH或N;R1为其中R
d
选自由以下项组成的组:
‑
H、
‑
Cl、
‑
F和
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被以下取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3或
‑
OCF3;并且其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;R
e
选自由以下项组成的组:
‑
Cl、
‑
F、
‑
C
(1
‑
3)
烷基、
‑
CD3和环丙基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被以下取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3或
‑
OCF3;并且其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;R
f
选自由以下项组成的组:
‑
H和
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3和
‑
OCF3;并且其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多
六个氟原子取代;并且n为1或2;R2为三唑基;其中所述三唑基任选地被一个或两个独立地选自包括R
a
的组的基团取代;R
a
为
‑
C(O)NH2、环丙基或
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多三个氟原子取代,或者所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代;并且其中所述环丙基任选地被
‑
CH2OH取代;R3为
‑
CHR
b
R
c
;其中R
b
为
‑
C
(3
‑
6)
环烷基或
‑
C
(1
‑
6)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
6)
烷基任选地被
‑
Cl、
‑
OH或
‑
OCH3取代;并且其中所述
‑
C
(1
‑
6)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;R
c
为
‑
CH3或
‑
CHF2;或者R
b
和R
c
可以合在一起形成
‑
C
(3
‑
6)
环烷基;其中所述
‑
C
(3
‑
6)
环烷基任选地被至多四个取代基取代,所述取代基独立地选自由以下项组成的组:
‑
Cl、
‑
F、
‑
OH和
‑
C
(1
‑
6)
烷基;其中所述C
(1
‑
6)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物。9.根据权利要求1所述的化合物,其中:Q为CH或N;R1为其中R
d
选自由以下项组成的组:
‑
H、
‑
Cl、
‑
F和
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被以下取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3或
‑
OCF3;并且其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;R
e
选自由以下项组成的组:
‑
Cl、
‑
F、
‑
C
(1
‑
3)
烷基、
‑
CD3和环丙基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被以下取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3或
‑
OCF3;并且其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;R
f
选自由以下项组成的组:
‑
H和
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3和
‑
OCF3;并且其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;并且n为1或2;R2为吡嗪基;其中所述吡嗪基任选地被至多三个取代基取代,所述取代基独立地选自包括以下项的组:
‑
NHSO2CH3、
‑
NHC(O)CH3、
‑
OCH3、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CO2H、
‑
Cl、
‑
F或R
a
;R
a
为
‑
C(O)NH2、环丙基或
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多三个氟原子取代,或者所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代;并且其中所述环丙基任选地被
‑
CH2OH取代;R3为
‑
CHR
b
R
c
;其中R
b
为
‑
C
(3
‑
6)
环烷基或
‑
C
(1
‑
6)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
6)
烷基任选地被
‑
Cl、
‑
OH或
‑
OCH3取代;并且其中所述
‑
C
(1
‑
6)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;R
c
为
‑
CH3或
‑
CHF2;或者R
b
和R
c
可以与其所结合的碳原子合在一起形成
‑
C
(3
‑
6)
环烷基;其
中所述
‑
C
(3
‑
6)
环烷基任选地被至多四个取代基取代,所述取代基独立地选自由以下项组成的组:
‑
Cl、
‑
F、
‑
OH和
‑
C
(1
‑
6)
烷基;其中所述C
(1
‑
6)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物。10.根据权利要求1所述的化合物,其中:Q为CH或N;R1为其中R
d
选自由以下项组成的组:
‑
H、
‑
Cl、
‑
F和
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被以下取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3或
‑
OCF3;并且其中所述C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;R
e
选自由以下项组成的组:
‑
Cl、
‑
F、
‑
C
(1
‑
3)
烷基、
‑
CD3和环丙基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被以下取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3或
‑
OCF3;并且其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;R
f
选自由以下项组成的组:
‑
H和
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3和
‑
OCF3;并且其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;并且n为1或2;R2为吡嗪酮基;其中所述吡嗪酮基任选地被一个或两个独立地选自包括R
a
的组的基团取代;R
a
为
‑
C(O)NH2、环丙基或
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多三个氟原子取代,或者所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被
‑
OH取代并且另外任选地被至多三个氟原子取代;并且其中所述环丙基任选地被
‑
CH2OH取代;R3为
‑
CHR
b
R
c
;其中R
b
为
‑
C
(3
‑
6)
环烷基或
‑
C
(1
‑
6)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
6)
烷基任选地被
‑
Cl、
‑
OH或
‑
OCH3取代;并且其中所述
‑
C
(1
‑
6)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;R
c
为
‑
CH3或
‑
CHF2;或者R
b
和R
c
可以与其所结合的碳原子合在一起形成
‑
C
(3
‑
6)
环烷基;其中所述
‑
C
(3
‑
6)
环烷基任选地被至多四个取代基取代,所述取代基独立地选自由以下项组成的组:
‑
Cl、
‑
F、
‑
OH和
‑
C
(1
‑
6)
烷基;其中所述C
(1
‑
6)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物。11.根据权利要求1所述的化合物,其中:Q为CH或N;R1为其中R
d
选自由以下项组成的组:
‑
H、
‑
Cl、
‑
F和
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被以下取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3或
‑
OCF3;并且其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;R
e
选自由以下项组成的组:
‑
Cl、
‑
F、
‑
C
(1
‑
3)
烷基、
‑
CD3和环丙基;其中所述C
(1
‑
3)
烷基任选地被以下取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3或
‑
OCF3;并且其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多六个氟原
子取代;R
f
选自由以下项组成的组:
‑
H和
‑
C
(1
‑
3)
烷基;其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被选自由以下项组成的组的成员取代:
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3和
‑
OCF3;并且其中所述
‑
C
(1
‑
3)
烷基任选地被至多六个氟原子取代;并且n为1或2;R2为噻唑基;其中所...
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