螺桨烷类衍生物的合成方法技术

本申请涉及一种制备式(1)的双环[1.1.1]戊烷衍生物的方法，包括以下步骤：步骤1）：以为起始原料，形成三环[1.1.1.0]戊烷；步骤2）：将步骤1）中所得三环[1.1.1.0]戊烷与碘代物XICHR发生自由基反应，形成双环[1.1.1]戊烷的碘代物；步骤3）：将步骤2）所得双环[1.1.1]戊烷的碘代物，在引发剂的作用下，被还原剂还原成为式（1）的；其中，R独立选自氢、C1‑6烷基和卤素，X独立选自卤素和C1‑6烷基。烷基。

【技术实现步骤摘要】
螺桨烷类衍生物的合成方法


[0001]本专利技术涉及螺桨烷化合物的有机合成方法
，更具体地，涉及氯甲基螺桨烷的合成方法，该方法能够满足较大规模的合成需要。

技术介绍

[0002]双环[1.1.1]戊烷衍生物 (BCP) 作为芳香环、叔丁基和乙酰基团替代物，是近年以来药物化学研究热点之一。除了母核部分保持药物活性外，在药代动力学的改善上有较大的优势。双环[1.1.1]戊烷衍生物通常通过[1.1.1]‑
螺桨烷(三环[1.1.1.0]戊烷（TCP）得到。然而取代双环[1.1.1]戊烷衍生物的合成要求较高，比如金属试剂加热反应或高压汞灯光照反应等。因此，双环[1.1.1]戊烷衍生物的放大合成遇到了诸多困难，限制了双环[1.1.1]戊烷衍生物在药物化学和农业化学领域的广泛应用。
[0003]文献报道，对氯甲基双环[1.1.1]戊烷衍生物的合成有合成路线长、收率低和反应条件困难等问题（Journal of the Chemical Society. Perkin transactions II; nb. 9; (1991); p. 1329
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1333；Journal of the American Chemical Society; vol. 116; nb. 17; (1994); p. 7637
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7641）。
[0004]以1,1
‑
二氯甲基双环[1.1.1]戊烷为原料，在低温条件下，加入甲基锂的作用形成氯甲基BCP，其合成路线如下所示（Journal of the American Chemical Society; vol. 116; nb. 17; (1994); p. 7637
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7641）：该方法步骤复杂，原料不易得，反应条件比较复杂，反应副产物很多，且难以分离。
[0005]以双环[1.1.1]戊烷衍生物甲酸为原料，用氢化铝锂在乙醚中处理，得到双环[1.1.1]戊烷甲醇，并用苯甲磺酰氯处理形成双环[1.1.1]戊烷衍生物磺酸酯，该磺酸酯在溴化锂的处理下，形成溴甲基双环[1.1.1]戊烷，其合成路线如下所示（Journal of the Chemical Society. Perkin transactions II; nb. 9; (1991); p. 1329
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1333）：该方法步骤复杂，原料不易得，反应条件比较复杂，路线较长，且BCP甲酸价格昂贵。
[0006][1.1.1]螺桨烷经自由基途径实现的溴烷基化反应。反应以 fac
‑
Ir(ppy)3作为光催化剂，四丁基溴化铵作为添加剂，乙腈作为溶剂，在30 W 蓝光照射下，得到了多种溴代双环[1.1.1]戊烷衍生物。该方法不足之处是用到了昂贵的铱金属（Ir）试剂且蓝光照射条件不适合工业化大规模生产等（有机化学，2020年040卷010期，页码3431
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3438）。
[0007]因此，本领域需要一种新的合成卤代甲基螺桨烷衍生物的方法，以弥补现有技术
中合成的方法的不足之处。

技术实现思路

[0008]为了解决现有合成工艺条件不够温和、收率低、制备困难和后处理复杂等问题，本专利技术提供一种卤代甲基螺桨烷衍生物（卤代甲基双环[1.1.1]戊烷衍生物）的合成方法，该方法以溴代物和烷基金属盐（例如甲基锂）为起始原料，反应后得到[1.1.1]‑
螺桨烷(三环[1.1.1.0]戊烷)，然后加入廉价的碘代物，经过简单后处理，结晶出白色固体后，用还原剂进行还原得到目标化合物的方法。该方法无需使用光照条件、无需使用昂贵的金属催化剂、高产率和比较容易实现工业化的氯甲基螺桨烷衍生物。
[0009]本专利技术提供了一种制备式(1)的双环[1.1.1]戊烷衍生物的方法，包括以下步骤：步骤1）： 以为起始原料，形成三环[1.1.1.0]戊烷([1.1.1]‑
螺桨烷)；步骤2）：将步骤1）中所得三环[1.1.1.0]戊烷([1.1.1]‑
螺桨烷)与碘代物XICHR发生自由基反应，形成双环[1.1.1]戊烷的碘代物；步骤3）： 将步骤2）所得双环[1.1.1]戊烷的碘代物，在引发剂的作用下，被还原剂还原成为；其中，R独立选自氢、C1‑6烷基和卤素，X独立选自卤素和C1‑6烷基。
具体实施方式
[0010]除特别指明外，下列定义用于说明和定义在本文中用于描述本专利技术时使用的各种术语的意义和范围。
[0011]本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
[0012]本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其它等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
[0013]本专利技术提供了一种制备式(1)的双环[1.1.1]戊烷衍生物的制备方法，包括以下步骤： 步骤1）： 以为起始原料，形成三环[1.1.1.0]戊烷([1.1.1]‑
螺桨烷)；步骤2）：将步骤1）中所得三环[1.1.1.0]戊烷([1.1.1]‑
螺桨烷)与碘代物XICHR发生自由基反应，形成双环[1.1.1]戊烷的碘代物；步骤3）： 将步骤2）所得双环[1.1.1]戊烷的碘代物，在引发剂的作用下，被还原剂还原成为；其中，R独立选自氢、C1‑6烷基和卤素，X独立选自卤素和C1‑6烷基。
[0014]优选地，R独立选自氢、甲基和Cl，X独立选自Cl和甲基；更优选地，R独立选自氢，X独立选自Cl。
[0015]所述步骤1）中使用的溶剂为醚类溶剂、烃类溶剂或其组合。优选地，所述步骤1）中使用的醚类溶剂或烃类溶剂为叔丁基甲醚、乙醚、二甲氧基乙醚、正戊烷、正己烷或其组合。
[0016]所述步骤1）中使用的反应试剂为烷基金属盐，优选为C1‑6烷基碱金属盐或C1‑6烷基碱土金属盐，更优选为C1‑6烷基锂盐，更进一步优选甲基锂，最优选为甲基锂的二乙氧基甲烷溶液。
[0017]所述步骤1）可以在
‑
78 o
C～
‑
10 o
C，优选
‑
45 o
C～
‑
15
o
C或
‑
30
o
C～
‑
15
o
C的温度下进行。
[0018]所述步骤1）的反应时间为3～8小时。
[0019]所述步骤2）中使用的溶剂为醚类溶剂、烃类溶剂或其组合。优选地，所述步骤2）中使用的醚类溶剂或烃类溶剂为叔丁基甲醚、乙醚、二甲氧基乙醚、正戊烷、正己烷或其组合。
[0020]所述步骤2）可以在0 o
C～50 o
C，优选10 o
C～50 o
C，更优选20 o
C～30 o
C的温度下进行。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式(1)的双环[1.1.1]戊烷衍生物的方法，包括以下步骤：步骤1）： 以为起始原料，形成三环[1.1.1.0]戊烷；步骤2）： 将步骤1）中所得三环[1.1.1.0]戊烷与碘代物XICHR发生自由基反应，形成双环[1.1.1]戊烷的碘代物；步骤3）： 将步骤2）所得双环[1.1.1]戊烷的碘代物，在引发剂的作用下，被还原剂还原成为式（1）的；其中，R独立选自氢、C1‑6烷基和卤素，X独立选自卤素和C1‑6烷基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1）和/或步骤2）中使用的溶剂为醚类溶剂、烃类溶剂或其组合。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述醚类溶剂或烃类溶剂为叔丁基甲醚、乙醚、二甲氧基乙醚、正戊烷、正己烷或其组合。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1）中使用的反应试剂为C1‑6烷基碱金属盐。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙勇，许树杰，
申请(专利权)人：上海赛默罗德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：