可用作激酶抑制剂的化合物制造技术

本发明专利技术涉及可用作激酶抑制剂的新型化合物。本发明专利技术的化合物是酪氨酸激酶抑制剂。特别地，本发明专利技术的化合物可用作布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。本发明专利技术还考虑了这些化合物在治疗可通过抑制布鲁顿酪氨酸激酶而治疗的病症例如癌症、淋巴瘤、白血病和免疫疾病中的用途。途。

【技术实现步骤摘要】
可用作激酶抑制剂的化合物
[0001]本申请是申请日为2016年12月16日，申请号为201680073031.7，名称为“可用作激酶抑制剂的化合物”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及化合物。更具体地，本专利技术涉及可用作激酶抑制剂的化合物，以及制备该化合物的方法和该化合物的用途。具体地，本专利技术涉及布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。

技术介绍

[0003]激酶是控制磷酸基团从磷酸供体基团例如ATP转移到特定底物的一类酶。蛋白激酶是在调节各种细胞信号传导和过程中发挥核心作用的激酶的大型子集，并且BTK是这样的蛋白激酶之一。
[0004]BTK是细胞质酪氨酸激酶的src相关的Tec家族的成员。BTK在B细胞的B细胞受体(BCR)信号传导途径中起关键作用，这是B细胞的发育、活化和存活所必需的。因此开发了BTK抑制剂，目的是治疗依赖于BCR信号传导的B细胞恶性肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(Buggy2012)。BTK还在特定的骨髓细胞中表达，包括单核细胞/巨噬细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞。在这些骨髓细胞中，BTK已经在免疫复合物介导的FcγR和FcεR活化中被指出，这被认为有助于类风湿性关节炎(RA)的发病机制(Whang2014)。此外，BTK是破骨细胞成熟所必需的，所以抑制BTK可以防止与RA相关的骨侵蚀。BTK在B细胞和骨髓细胞两者中的关键作用已经导致BTK成为不仅治疗B细胞恶性肿瘤而且治疗自身免疫性疾病的有吸引力的靶标。
[0005]依鲁替尼是已被批准用于治疗CLL、套细胞淋巴瘤(MCL)和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)的不可逆BTK抑制剂。由于依鲁替尼首次被公开，因此有许多涉及与依鲁替尼密切相关的结构的专利申请，例如参见WO 2012/158843、WO 2012/158764、WO 2011/153514、WO 2011/046964、US 2010/0254905、US 2010/0144705、US 7718662、WO 2008/054827和WO 2008/121742。
[0006]其它Btk抑制剂公开在WO 2013/010136、US 9090621、WO 2015/127310、WO 2015/095099和US 2014/221333中。激酶抑制剂还公开在US 6660744、US 2002/0156081、US 2003/0225098和WO 01/19829中。
[0007]依鲁替尼还不可逆地结合白细胞介素
‑
2诱导型酪氨酸激酶(ITK)(Dubovsky2013)。ITK在抗体依赖性NK细胞介导的细胞毒性(ADCC)所需的FcR刺激的自然杀伤(NK)细胞功能中起关键作用。ADCC是抗CD20抗体如利妥昔单抗被认为可以激活的机制，而依鲁替尼已被证明可以在体外拮抗这种机制(Kohrt2014)。由于利妥昔单抗联合化疗是当今B细胞恶性肿瘤治疗的标准，所以希望有一种BTK抑制剂对BTK的选择性高于ITK。
[0008]在临床中，不良事件包括心房颤动、腹泻、皮疹、关节痛和出血(IMBRUVICA封装插页2014)。已知的BTK抑制剂例如依鲁替尼也被认为具有胃肠道副作用，这被认为是由于次
级EGFR抑制活性的结果。因此需要具有高BTK抑制和低EGFR抑制的BTK抑制剂以减少或避免胃肠道副作用。
[0009]不可逆的和共价可逆的BTK抑制剂特异性靶向BTK内的半胱氨酸残基C481。在用依鲁替尼治疗后，出现了初级和次级耐药的情况。BTK如C481S、C481Y、C481R、C481F内的突变已在文献中报道并明确干扰药物结合(Woyach2014；Maddocks 2015)。据预测，当临床试验以外的临床使用随着时间推移，观察到的耐药性的发生率将增加(Zhang，2015)。
[0010]因此，本专利技术的目的是提供具有不同结合模式的BTK抑制剂，更特别是可逆抑制剂。此外，本专利技术旨在提供BTK抑制剂，其对BTK抑制相比于EGFR和ITK抑制具有高选择性。
[0011]此外，本专利技术的某些实施方式的目的是提供新的癌症治疗。具体而言，本专利技术的某些实施方式的目的是提供具有与现有癌症治疗相当的活性但也对突变有效的化合物。本专利技术的一个方面集中在提供有效针对C481突变的BTK抑制剂。
[0012]本专利技术的某些实施方式的目的是提供相对于现有技术化合物和现有疗法显示出降低细胞毒性的化合物。
[0013]本专利技术的某些实施方式的另一个目的是提供在给药后具有方便的药代动力学特征和合适的作用持续时间的化合物。本专利技术某些实施方式的另一个目的是提供其中在吸收后药物的一个或多个代谢片段是GRAS(一般认为是安全的)的化合物。
[0014]本专利技术的某些实施方式满足一些或全部上述目标。

技术实现思路

[0015]根据本专利技术，提供了如下所公开的化合物。此外，本专利技术提供了能够抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的化合物以及这些化合物在抑制BTK中的用途。根据本专利技术，提供了一种治疗由BTK调节的病症的方法。本专利技术提供了用于治疗由BTK调节的病症的化合物。
[0016]在本专利技术的第一方面，提供了根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0017][0018]其中，
[0019]A表示选自未取代或取代的以下环：苯基、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪，其中，当取代的A被1至4个R7取代时；
[0020]R1表示选自以下的基团：C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、C1‑8烷氧基、C2‑8烷基醚、
‑
C(O)R
A
、C3‑
10
碳环基、3至10元杂环基、被C3‑
10
碳环基取代的C1‑8烷基和被3至10元杂环基取代的C1‑8烷基，其中，上述各基团是未取代的或被1至5个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C2‑4烷基醚、
‑
OR
A
、
‑
NR
A
R
B
、
‑
CN、＝O、
‑
OC(O)R
A
、
‑
C(O)R
A
、
‑
C(O)OR
A
、
‑
NR
A
C(O)R
B
、
‑
C(O)NR
A
R
B
、
‑
NR
A
S(O)2R
B
、
‑
S(O)2NR
A
R
B
、苯甲酰基、5或6元杂环芳基、3至6元杂环烷基环、被
‑
OR
A
取代的C1‑4烷基和被
‑
OR
A
取代的C1‑4烷氧基，或者R1的单个原子被两本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1选自取代或未取代的：甲基、乙基、异丙基、叔己基、叔丁基和三氟乙基，其中R1被1至5个选自下列的取代基取代：
‑
OH、＝O、
‑
OMe、甲基、CF3、Cl、F、
‑
OBn或
‑
CO2Et；R2代表选自下列的基团：卤素、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基或
‑
NR
C
R
D
，其中R
C
和R
D
在每次出现时独立地选自：H或C1‑4烷基；R3代表
‑
C(O)NH2、
‑
C(O)NHMe、
‑
CH2OH、CH(OH)CH3、
‑
CF3或
‑
CHF2；R
4a
和R
4b
是H；R5是H；R6是甲氧基苯基或甲氧基氟苯基；A是未取代的苯基或被一个或两个R7取代的苯基，任选地，其中R7选自：氟、甲基、甲氧基和
‑
CH2OH；且m是1。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：洛克索肿瘤学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：