一种奈玛特韦晶型及其制备方法技术

本申请提供的一种奈玛特韦晶型及其制备方法，涉及医药技术领域。该奈玛特韦晶型，在使用Cu

【技术实现步骤摘要】
一种奈玛特韦晶型及其制备方法


[0001]本申请涉及医药
，具体涉及一种奈玛特韦晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]奈玛特韦（Nirmatrelvir），化学名为：(1R,2S,5S)
‑
N
‑
[(1S)
‑1‑
氰基
‑2‑
(2
‑
氧代
‑
吡咯烷
‑3‑
基)乙基]‑3‑
[(S)
‑
3,3
‑
二甲基
‑2‑
(三氟乙酰胺基)丁酰基]‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
酰胺，结构式如下：。
[0003]奈玛特韦是一款3CL蛋白酶抑制剂，它在多种冠状病毒的生命周期中起到重要作用，其潜在优势是对目前所有的新冠病毒变种都可以产生作用。奈玛特韦单药在分子水平对新冠病毒的抑制活性IC50为19nM，在可表达ACE2蛋白的人气道上皮细胞、HeLa和A549细胞中，奈玛特韦单药对病毒抑制活性EC50分别为62、99和56nM，表现出良好的抗病毒活性。
[0004]辉瑞的奈玛特韦具备广谱抗新冠病毒能力，意味着其潜力很大，虽然理论上病毒仍可能发生变异逃过其作用机制，但实际发生的机会很小。目前临床试验中辉瑞采用的是奈玛特韦+利托那韦的联合疗法。
[0005]在文献(An Oral SARS
‑
CoV
‑/>2 Mpro Inhibitor Clinical Candidate for the Treatment of COVID
‑
19)公开了奈玛特韦的制备和分离方法，具体公开了一种奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物晶体和一种奈玛特韦晶体。
[0006]固体化合物的形态包括晶型和无定型形态。同一化合物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度的影响化合物的稳定性、均一性。在工艺过程中设计并使用合适特定晶型可提升化合物的性能，如更好的操作性和稳定性。在纯化过程中通过使用特定的无定型固体或晶型结晶对化合物的提纯能力有明显的好处。因此，药物工艺研发中进行全面系统的晶型及无定型筛选，选择最合适开发的固体形态，是不可忽视的重要研究内容之一。

技术实现思路

[0007]为了解决现有上述技术问题，本申请提出了一种奈玛特韦晶型及其制备方法，制备得到了奈玛特韦新晶型，该奈玛特韦新晶型稳定，且工艺路线简单、成本低，收率和纯度较高，适合新药开发和工业化生产。
[0008]本申请的目的之一，在于提供一种奈玛特韦晶型，该奈玛特韦晶型的稳定性好。
[0009]本申请提供的奈玛特韦晶型，在使用Cu
‑
Kα辐射的情况下，X射线粉末衍射图样在2θ值为7.71
±
0.2
°
、9.86
±
0.2
°
、11.98
±
0.2
°
、12.80
±
0.2
°
、15.75
±
0.2
°
、17.42
±
0.2
°
、17.93
±
0.2
°
、18.41
±
0.2
°
、19.95
±
0.2
°
、20.61
±
0.2
°
、21.08
±
0.2
°
、22.31
±
0.2
°
处有明显的特征吸收峰。
[0010]本申请提供的奈玛特韦晶型具有如图1所示的X射线粉末衍射图样。
[0011]本申请提供的奈玛特韦晶型，其差式扫描量热分析曲线在190～193℃出现第一吸热峰，第一吸热峰的峰值出现在193～195℃，以及在290～310℃出现第二吸热峰，第二吸热峰的峰值出现在325～335℃。
[0012]进一步，本申请提供的奈玛特韦晶型，其差式扫描量热分析曲线在191～192℃出现第一吸热峰，第一吸热峰的峰值出现在194～195℃，以及在299～301℃出现第二吸热峰，第二吸热峰的峰值出现在330.5～331.3℃。
[0013]进一步的，本申请提供的奈玛特韦晶型，其差式扫描量热分析曲线在191.5℃出现第一吸热峰，第一吸热峰的峰值出现在194.7℃，以及在300℃出现第二吸热峰，第二吸热峰的峰值出现在330.8℃。
[0014]进一步的，本申请提供的奈玛特韦晶型，其DSC图如图2所示。
[0015]进一步的，本申请提供的奈玛特韦晶型，其热重分析曲线在308℃开始分解，350℃分解完全。
[0016]进一步的，本申请提供的奈玛特韦晶型，其TGA图如图3所示。
[0017]本申请提供的奈玛特韦晶型，通过毛细管法测量的熔点的范围是188
‑
192℃。
[0018]进一步的，本申请提供的奈玛特韦晶型，通过毛细管法测量的熔点的范围是190
‑
192℃。
[0019]进一步的，本申请提供的奈玛特韦晶型，通过毛细管法测量的熔点的范围是190.8
‑
191.5℃。
[0020]本申请的目的之二，在于提供一种奈玛特韦晶型的制备方法，该奈玛特韦晶型的制备方法工艺路线简单、成本低，制备得到的奈玛特韦新晶型具有较高的纯度和收率，适合新药开发和工业化生产。
[0021]作为一种实施方式，本申请提供的奈玛特韦晶型的制备方法，包括以下步骤：（1）将奈玛特韦粗品加入水中，加热搅拌，过滤，减压干燥；（2）将减压干燥后的产品加入水中，加热搅拌，过滤，减压干燥，即得产品。
[0022]具体的，上述实施例中，步骤（1）中，所述奈玛特韦粗品与水的体积比为1：（5～10）；步骤（2）中，所述减压干燥后的产品与水的体积比为1:（5～10）；步骤（1）和步骤（2）中的加热搅拌温度均为90～95℃，加热搅拌时间12～24h，减压干燥时间24～36h。
[0023]作为一种实施方式，本申请提供的奈玛特韦晶型的制备方法，包括以下步骤：（1）将奈玛特韦粗品溶解于甲醇中，再滴入水中，析晶，过滤，减压干燥；（2）将减压干燥后的产品加入水中，加热搅拌，过滤，减压干燥，即得产品。
[0024]具体的，上述实施例中，步骤（1）中，所述奈玛特韦粗品与甲醇的体积比为1：（1～2），所述奈玛特韦粗品与水的体积比为1：（10～20），溶解的温度为20～25℃，析晶温度为10
～15℃，析晶时间为6～8h；步骤（2）中，所述减压干燥后的干燥品与水的体积比为1：（5～10），搅拌加热温度为90～95℃，搅拌加热时间为12～24h，减压干燥时间为24～36h。
[0025]作本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奈玛特韦晶型，其特征在于，在使用Cu
‑
Kα辐射的情况下，X射线粉末衍射图样在2θ值为7.71
±
0.2
°
、9.86
ꢀ±
0.2
°
、11.98
±
0.2
°
、12.80
±
0.2
°
、15.75
±
0.2
°
、17.42
±
0.2
°
、17.93
±
0.2
°
、18.41
±
0.2
°
、19.95
±
0.2
°
、20.61
±
0.2
°
、21.08
±
0.2
°
、22.31
±
0.2
°
处包含峰。2.根据权利要求1所述的奈玛特韦晶型，其特征在于，其具有如图1所示的X射线粉末衍射图样。3.根据权利要求1所述的奈玛特韦晶型，其特征在于，其差式扫描量热分析曲线在190～193℃出现第一吸热峰，第一吸热峰的峰值出现在193～195℃，以及在299～301℃出现第二吸热峰，第二吸热峰的峰值出现在325～335℃；优选的，其差式扫描量热分析曲线在191～192℃出现第一吸热峰，第一吸热峰的峰值出现在194～195℃，以及在299～301℃出现第二吸热峰，第二吸热峰的峰值出现在330.5～331.3℃；优选的，其差式扫描量热分析曲线在191.5℃出现第一吸热峰，第一吸热峰的峰值出现在194.7℃，以及在300℃出现第二吸热峰，第二吸热峰的峰值出现在330.8℃。4.根据权利要求3所述的奈玛特韦晶型，其特征在于，其差式扫描量热分析...

【专利技术属性】
技术研发人员：王胜，王继平，吕志波，高长彬，刘彬彬，谭光明，陈立伟，
申请(专利权)人：山东诚创蓝海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：