一种富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法技术

本发明专利技术提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，涉及医药合成技术领域。该方法包括：在惰性气体保护下，N

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法


[0001]本专利技术涉及医药合成
，具体而言，涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法。

技术介绍

[0002]富马酸替诺福韦二吡呋酯其化学名称为：9
‑
[(R)
‑2‑
[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]‑
丙基]腺嘌呤富马酸盐(1：1)(分子式：C
19
H
30
N5O
10
P
·
C4H4O4，分子量：635.52)是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV－1的活性。本品的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA中终止DNA链。在体外，本品可有效对抗多种病毒，包括那些对核苷类逆转录酶抑制剂耐药的毒株。适用于其它抗逆转录病毒药物合用，治疗HIV
‑
1感染。
[0003]目前制备富马酸替诺福韦二吡呋酯的工艺存在如下缺陷：
[0004]TDF成酯料液水解后不析晶，将有机相浓缩后直接成盐，产物中的TDF单酯和TDF二聚体含量高，有机溶剂N
‑
甲基吡咯烷酮和氯甲基异丙基碳酸酯残留难以去除，物料成盐不充分，产物收率低。
[0005]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其通过低温下充分压滤以压出高沸点溶剂和母液杂质，有效减少最终产物中杂质TDF单脂的含量，提升产物的纯度。
[0007]本专利技术是这样实现的：
[0008]第一方面，本专利技术提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其包括如下步骤：
[0009]成酯反应：在惰性气体保护下，N
‑
甲基吡咯烷酮、替诺福韦、四丁基溴化铵、三乙胺和氯甲基异丙基碳酸混合进行成酯反应，获得成酯反应液；
[0010]水解压滤：将所述成酯反应液进行水解后，对水解液于0
‑
5.0℃下以2.0
‑
3.5MPa的压力进行压滤以压出高沸点溶剂和母液杂质，分离获得的固体用有机溶剂进行萃取，收集有机相，去除所述有机相中的所述有机溶剂，得到油状物；将所述油状物与环己烷进行复溶，接着对复溶液进行固液分离并收集固体得到成酯物料；
[0011]成盐反应：将所述成酯物料、异丙醇和富马酸混合反应获得富马酸替诺福韦二吡呋酯。
[0012]本专利技术具有以下有益效果：
[0013]本申请提供的富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其通过在成酯反应之后，对成酯反应液进行水解并充分压滤，可以将成酯反应液中的高沸点溶剂(例如N
‑
甲基吡
咯烷酮)和母液杂质(例如TDF单酯/二聚体)等压出，从而有效减小分离后的固体中的粘稠度，随后再对分离获得的固体进行萃取，可以进一步分离不溶于有机溶剂的杂质，随后将油状物用环己烷进行溶解，可以进一步进行分离，本申请中选择固体作为成酯物料，而非直接用油状物作为成酯物料进行后续的成盐反应，可以提升进入成盐反应的物质的纯度，进一步提升最终产物的纯度。
具体实施方式
[0014]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0015]本申请提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其包括如下步骤：
[0016](1)成酯反应。
[0017]在惰性气体保护下，N
‑
甲基吡咯烷酮、替诺福韦、四丁基溴化铵、三乙胺和氯甲基异丙基碳酸混合进行成酯反应，获得成酯反应液。
[0018]N
‑
甲基吡咯烷酮、替诺福韦、四丁基溴化铵、三乙胺和氯甲基异丙基碳酸混合的方式有多种，本申请中采用先将N
‑
甲基吡咯烷酮、替诺福韦和四丁基溴化铵混合均匀，并依次滴加三乙胺和氯甲基异丙基碳酸的方式进行混合，滴加三乙胺后，于室温下搅拌25
‑
35min，再将反应体系升温至40
‑
45℃，接着滴加氯甲基异丙基碳酸。采用这样的混合方式可以使三乙胺和氯甲基异丙基碳酸在滴加的过程中缓慢进行反应，成酯更充分。具体地，N
‑
甲基吡咯烷酮、替诺福韦、四丁基溴化铵、三乙胺和氯甲基异丙基碳酸的质量比为400
‑
500:120
‑
170:50
‑
60:120
‑
170：350
‑
380；
[0019]滴加完成后，保持反应体系的温度为40
‑
45℃，保温搅拌3.5
‑
5.5小时，反应3.5小时后取样QC进行HPLC检测反应终点，要求料液内TDF单酯不应超过10％，如反应不完全，釜内料液继续保温反应，每小时送检一次，直至反应完全，反应完全后，降温至15
‑
20℃；
[0020]优选地，氯化钠水溶液的温度保持在0
‑
5℃。
[0021](2)水解压滤。
[0022]将成酯反应液进行水解后，对水解液于0
‑
5.0℃下以2.0
‑
3.5MPa的压力进行压滤以压出高沸点溶剂和母液杂质，分离获得的固体用有机溶剂进行萃取，收集有机相，去除有机相中的有机溶剂，得到油状物；将油状物与环己烷进行复溶，接着对复溶液进行固液分离并收集固体得到成酯物料；
[0023]本申请中，采用氯化钠水溶液对成酯反应液进行水解，其中，氯化钠水溶液是通过将氯化钠添加至水中混合获得的，本申请中的氯化钠水溶液的温度保持在0
‑
5℃。
[0024]本申请通过将水解液置于六合一压滤器中进行第一次压滤至无滤液后，向滤饼中加水并开启搅拌器打散滤饼，再次进行第二次压滤至无滤液被压出为止；本申请创新性的采用六合一压滤器对水解液进行压滤，该六合一压滤器为现有技术，其生产厂家为菲力化学工程(上海)有限公司，该六合一压滤器的具体结构请参阅专利申请号为：201810356780.1，专利技术名称为“六合一压滤器”的专利申请。本申请不对其结构进行具体描述，仅对其可以实现的功能以及与本申请的工艺相结合的地方进行阐述。由于六合一压滤
器使用的液压进行压滤，替代离心机以及三合一压滤器不适用的产品使用。六合一压滤器属于密闭设备，主要作用是替代离心机和烘箱的作用，解决环保问题的同时，安全性能也有所增加。本申请采用六合一压滤器用机械压滤得到的产品较干，比较好处理，改善了以往离心机或三合一压滤机固液分离后产品稠度较大，不松散的情况。六合一压滤器可以实现进料，压料，打散，出料、漂洗等自动化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其特征在于，其包括如下步骤：成酯反应：在惰性气体保护下，N
‑
甲基吡咯烷酮、替诺福韦、四丁基溴化铵、三乙胺和氯甲基异丙基碳酸混合进行成酯反应，获得成酯反应液；水解压滤：将所述成酯反应液进行水解后，对水解液于0
‑
5.0℃下以2.0
‑
3.5MPa的压力进行压滤以压出高沸点溶剂和母液杂质，分离获得的固体用有机溶剂进行萃取，收集有机相，去除所述有机相中的所述有机溶剂，得到油状物；将所述油状物与环己烷进行复溶，接着对复溶液进行固液分离并收集固体得到成酯物料；成盐反应：将所述成酯物料、异丙醇和富马酸混合反应获得富马酸替诺福韦二吡呋酯。2.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其特征在于，在所述水解压滤的步骤中，对所述水解液进行压滤包括：将所述水解液置于六合一压滤器中进行第一次压滤至无滤液后，向滤饼中加水并开启搅拌器打散滤饼，再次进行第二次压滤至无滤液为止；优选地，所述六合一压滤器采用液压进行压滤。3.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其特征在于，在所述水解压滤的步骤中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种或多种；优选地，收集所述有机相包括：将萃取后的液体中加水洗涤2
‑
3次，搅拌20
‑
40min，静置20
‑
40min，分层并收集有机层，将所述有机层继续水洗，分离水层和第一有机相，向所述水层中加入所述有机溶剂，搅拌20
‑
40min，静置20
‑
40min并分层，收集第二有机相，合并所述第一有机相和所述第二有机相作为所述有机相。4.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其特征在于，在所述水解压滤的步骤中，去除所述有机相中的所述有机溶剂包括：先向所述有机相中加入干燥剂进行干燥，干燥后的所述有机相经压滤收集压滤液，减压蒸馏以去除所述有机溶剂；优选地，所述干燥剂包括无水硫酸钠、无水硫酸镁、硫酸钙中的一种或多种；优选地，加入所述干燥剂后搅拌干燥6
‑
8h；优选地，干燥后的所述有机相经压滤后，用所述有机溶剂冲洗用于盛装所述有机相的容器，冲洗液洗涤滤饼，再次进行压滤以收集滤液。5.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其特征在于，在所述水解压滤的步骤中，将所述油状物与所述环己烷进行复溶包括：向所述油状物中加入所述环己烷，于45
‑
50℃搅拌至所述油状物完全溶解，料液溶解后控制1.0
‑
2.0小时内降温至8
‑
12℃，在该温度下搅拌4.0
‑
4.5小时，然后降至0
‑
5℃，继续搅拌2.0
‑
2.5小时。6.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其特征在于，对所述复溶液进行固液分离包括：将所述复溶液置于三合一压滤器中，采用环己烷对盛装有所述复溶液的容器进行冲洗，冲洗液一并置于所述三合一压滤器中，将料液进行搅拌15
‑
25min后，进行压滤，接着用环己烷冲洗滤饼，浸泡10
‑
20min后再次压滤至干；优选地，所述三合一压滤器采用气压进行压滤，压滤压力为0.3
‑
0.4MPa；优选地，在对所述复溶液进行固液分离后，还包括对收集的固体进行抽真空、减压干燥和烘干处理；优选地，对所述固体进行抽真空包括：将所述固体在常温下于所述三合一压滤器的底
部进行第一次冷抽，所述第一次冷抽时不对所述固体进行搅拌；在所述第一次冷抽结束后，对所述固体进行搅拌并转换为于所述三合一压滤器的上部进行第二次冷抽。7.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其特征在于，N
‑
甲基吡咯烷酮、替诺福韦、四丁基溴化铵、三乙胺和氯甲基异丙基碳酸混合...

【专利技术属性】
技术研发人员：马文龙，吉玉梅，陈方方，张伟，王志邦，王哲，陈小峰，江积旺，邹春伟，刘安友，
申请(专利权)人：安徽贝克制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：