一种不含高分子稳定剂的美洛昔康纳米分散体系制造技术

一种不含高分子稳定剂的美洛昔康纳米分散体系。选用聚乙二醇和水作为共溶剂，调节共溶剂的pH值，通过湿法球磨技术，制得美洛昔康纳米分散体系，达到镇痛作用，可以应用于急性疼痛与慢性疼痛的治疗。其中，使用激光粒度仪测定其粒径，结果表明该分散体系粒径小且均一；使用Cu

【技术实现步骤摘要】
一种不含高分子稳定剂的美洛昔康纳米分散体系


[0001]本专利技术涉及一种不含高分子稳定剂的美洛昔康纳米分散体系，属于医药
该体系中药物以晶体形态存在，美洛昔康的载药量、溶解度、溶出速率与血药浓度显著提高。

技术介绍

[0002]疼痛是许多疾病的常见症状，往往会引起机体发生一系列不良变化。据统计，2016年疼痛的全球发病率约为20％。同时，随着老年化的加剧，社会压力的增大，疼痛全球发病率呈逐年升高的趋势，严重威胁病人生命安全。
[0003][0004]美洛昔康(Meloxicam，MLX)，化学名为2
‑
甲基
‑4‑
羟基
‑
N
‑
(5
‑
甲基
‑2‑
噻唑基)
‑
2H
‑
1,2
‑
苯并噻嗪
‑3‑
甲酰胺
‑
1,1
‑
二氧化物，化学式为C
14
H
13
N3O4S2，分子量为351.42。美洛昔康在二甲基甲酰胺中溶解，在丙酮中微溶，在甲醇或乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶。美洛昔康是一种传统的COX
‑
2抑制剂，具有镇痛作用。美洛昔康通过抑制前列腺素的合成，使外周组织中前列腺素的量减少，从而达到止痛的疗效。
[0005]美洛昔康是一种烯醇酸类非甾体抗炎镇痛药，与其他抗炎镇痛药物相比，美洛昔康具有较高的抗炎、镇痛作用及较小的胃肠道副作用，优势显著。早在20世纪90年代，德国的勃林格殷格翰药业有限公司就将美洛昔康的口服制剂推向市场，用于治疗骨关节炎和类风湿关节炎。但是，美洛昔康属于BCS II类药物，水溶性很差，口服后并不能迅速被胃肠道吸收，不能用于急性疼痛的治疗。因此，亟待开发能够快速起效的美洛昔康制剂，使其不仅满足慢性疼痛的治疗，还能够治疗急性疼痛。
[0006]纳米分散体系具有提高药物溶解速度和饱和溶解度、载药量高、易于产业化等特点，是开发难溶性药物的重要技术手段。但是，纳米分散体系存在物理稳定性差、放置后易于聚集的问题。为了避免纳米分散体系重新聚集而降低溶出速率和生物利用度的问题，通常会加入高分子稳定剂来维持其分散状态。典型的稳定剂包含不同种类的聚合物，如纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆等。但是，高分子稳定剂在体内往往难以降解进而引起蓄积，或降解产物引起炎症或组织病变。因此，如何避免纳米分散体系中高分子稳定剂对人体带来的危害是目前急需解决的技术问题。

技术实现思路

[0007]为了克服现有的技术缺陷，本专利技术主要解决了三个主要问题：其一，提出一种粒径分布均匀、载药量高且稳定性良好的美洛昔康纳米分散体系，使其可以通过静脉注射给药，
迅速、有效地发挥作用；其二，提供美洛昔康纳米分散体系的制备方法；其三，提出的纳米分散体系可用于治疗急性疼痛。
[0008]本专利技术解决的第一个技术问题是提供一种含有美洛昔康的纳米分散体系，所述的分散体系包含美洛昔康、助悬剂、电荷稳定剂、pH调节剂、共溶剂、水，其中，各组成成分在组合物中的重量体积百分组成如下：美洛昔康占1
‑
5％，助悬剂占1
‑
10％，电荷稳定剂占0.1
‑
1％，pH调节剂适量，共溶剂占0.1
‑
10％，余量为水。
[0009]其中，美洛昔康、电荷稳定剂的重量比为：1:0.1。
[0010]所述助悬剂为蔗糖(sucrose)；电荷稳定剂为脱氧胆酸钠(sodium deoxycholate)。所述共溶剂选自丙二醇(propyl glycol)、甘油(glycerol)、乙醇(ethanol)、聚乙二醇300(polyethylene glycol 300)、聚乙二醇400(polyethylene glycol 400)、聚乙二醇600(polyethylene glycol 600)、葡萄糖水溶液、无菌水中的一种或多种。
[0011]所述的pH调节剂选自盐酸(hydrochloric acid)、柠檬酸(citric acid)、氢氧化钠(sodium hydroxide)、酒石酸(tartaric acid)、醋酸(acetic acid)中的一种或多种。
[0012]进一步地，本专利技术优选包含蔗糖(sucrose)、美洛昔康、脱氧胆酸钠(NaDC)、pH调节剂和共溶剂组成的药物组合。
[0013]其中，美洛昔康与蔗糖(sucrose)的重量比为：0.1:1
‑
1:3，优选为1:1
‑
1:3。组合物的pH范围为4
‑
9，优选为5
‑
8，更优选为5
‑
6。
[0014]关于共溶剂，优选0.1
‑
10％(w/v)的聚乙二醇，更优选0.5
‑
2％(w/v)的聚乙二醇。
[0015]本专利技术要解决的第二个技术问题是提供所述的纳米分散体系的制备方法。
[0016]本专利技术采用球磨法制备药物组合物。所述的球磨法制备过程如下：
[0017]1)将助悬剂、共溶剂分散于无菌水中，得溶液A；
[0018]2)将1
‑
10％(w/v)的美洛昔康粉末、电荷稳定剂、pH调节剂缓慢分散于上述的分散介质中，在磁力搅拌下制备含有pH调节剂的分散介质，分散均匀形成粗混悬液B；
[0019]3)将粗混悬液B加入到含有二氧化锆研磨珠的研磨罐中；
[0020]4)将研磨罐放入行星式球磨机中研磨，即得到美洛昔康的纳米分散体系。获得的药物组合物混悬液(MLXNC)的粒径在100
‑
400nm。
[0021]以上所有步骤均在无菌环境下进行。
[0022]步骤3)中加入的二氧化锆研磨珠与粗混悬液B的比为2
‑
5(w/v：g/mL)，尺寸为0.1
‑
0.6mm，粗混悬液B与二氧化锆研磨珠的体积比为1:0.5
‑
1:1.5。
[0023]步骤4)中，行星式球磨机的转速为20
‑
35Hz，设定研磨循环参数，其中研磨时间为1
‑
10min，冷却时间为1
‑
5min，总研磨时间设置为1
‑
10h。此研磨工艺参数的设定，在耗能低的前提下可获得粒径分布小且均匀、稳定好的药物组合物。
[0024]当以30Hz的功率运行5
‑
8h时，其粒径最小、最均匀、稳定性最高。
[0025]本专利技术使用球磨法制备出的药物组合物混悬液粒径小且均匀、稳定性良好，在电子显微镜下观测形态为块状。
[0026]本专利技术制备的美洛昔康纳米分散体系通过DSC、XRD进行表征，证明该分散体系为纳米结晶分散体系。
[0027]体外溶出试验结果表明，该纳米分散本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有美洛昔康的纳米分散体系，其特征在于：包含美洛昔康、电荷稳定剂、助悬剂、pH调节剂和共溶剂，各组成成分在组合物中的百分组成如下：美洛昔康占1
‑
5％、助悬剂占1
‑
10％、电荷稳定剂占0.1
‑
1％、pH调节剂适量、共溶剂占0.1
‑
10％，其余量为水。2.根据权利要求1所述的纳米分散体系，其特征在于，所述的共溶剂为丙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600，葡萄糖水溶液及无菌水中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的纳米分散体系，其特征在于，所述的电荷稳定剂为脱氧胆酸钠，所述的助悬剂为蔗糖。4.根据权利要求1所述的纳米分散体系，其特征在于，所述的pH调节剂选自盐酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、氢氧化钠中的一种或多种，优选盐酸和柠檬酸，更优选盐酸。5.根据权利要求1所述的纳米分散体系，其特征在于，pH调节至4
‑
9，优选pH调节至5
‑
8，更优选pH调节至5
‑
6。6.根据权利要求1
‑
4...

【专利技术属性】
技术研发人员：马宏达，田治科，马丽雪，庄重，
申请(专利权)人：沈阳信达泰康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：