作为PARG抑制剂的4-取代的吲哚和吲唑磺酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术提供了一种下式所示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ar、X1、X2和环

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为PARG抑制剂的4
‑
取代的吲哚和吲唑磺酰胺衍生物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请基于35U.S.C
§
119(e)要求于2019年9月20日提交的美国临时申请No.62/903,438的优先权，其内容出于所有目的在此通过引用整体并入本文。
[0003]联邦资助的研究与开发下的有关专利技术权利的声明
[0004]不适用
[0005]通过光盘提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录的引用
[0006]不适用

技术介绍

[0007]癌症是由不受控制和不受调节的细胞增殖引起的。这种经常快速增殖的后果是肿瘤内的高水平氧化应激，其会破坏DNA并导致突变率大大增加。因此，肿瘤细胞参与并严重依赖DNA损伤修复机制。
[0008]单链断裂(SSB)是细胞中最常见的损伤类型。PARG(聚ADP
‑
核糖糖水解酶)与PARP一起与许多其他蛋白质一起参与单链断裂修复(SSBR)和另一种称为碱基切除修复(BER)的修复机制。
[0009]单链DNA修复过本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X1选自下组：N或CR8，其中R8为氢、卤素、C1‑2烷基或C1‑2卤代烷基；X2选自下组：N、CH和CF；R1选自下组：氢、氰基、甲酰基、
‑
CONH2、
‑
CH2OH、
‑
CH2OC1‑2烷基、C1‑2烷基和C1‑2卤代烷基；R2和R3为C1‑2烷基；或者R2和R3和其连接的碳原子一起形成环丙基；Ar为5元杂芳基；R4选自下组：C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、羟基C1‑3烷基、
‑
C(O)H和氰基；R5和R6各自独立地不存在或选自下组：氢、C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、卤素、C1‑6卤代烷基和C1‑6卤代烷氧基；R7选自下组：氢、氘、卤素、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；并且环B是C3‑6环烷基、苯基、杂芳基、杂环基、稠合杂环基、螺环杂环基或桥环杂环基，其中B环的苯基、杂芳基、杂环基、稠合杂环基、螺环杂环基和桥环杂环基被R
a
、R
b
和/或R
c
取代，其中R
a
是氢、C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、羟基C1‑6烷基、杂芳基、杂环基、
‑
C(O)R
d
(其中R
d
是氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、苯基、杂芳基或杂环基)、
‑
C(O)OR
e
(其中R
e
是氢或C1‑6烷基)、
‑
C(O)NR
f
R
g
(其中R
f
和R
g
独立选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、氨基C1‑6烷基和羟基C1‑6烷基；或者，R
f
和R
g
与它们所连接的氮原子一起形成杂环基)，或
‑
S(O)2NR
h
R
i
(其中R
h
和R
i
独立选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、氨基C1‑6烷基或羟基C1‑6烷基；或者，R
h
和R
i
与它们所连接的氮原子一起形成杂环基)，并且R
b
和R
c
各自独立选自氢、C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、卤素、C1‑6卤代烷基和C1‑6卤代烷氧基；或者环B是被R
a
、R
b
和/或R
c
取代的5
‑
6元杂环基，其中R
b
和R
c
在相邻的环顶点上并结合形成具有0至2个额外杂原子环顶点的4
‑
6元杂环基，所述杂原子选自N、O和S，并且R
a
选自氢、C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、羟基C1‑6烷基、杂芳基、杂环基、
‑
C(O)R
d
(其中R
d
是氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、苯基、杂芳基或杂环基)，
‑
C(O)OR
e
(其中R
e
是氢或C1‑6烷基)，
‑
C(O)NR
f
R
g
(其中R
f
和R
g
独立选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、氨基C1‑6烷基和羟基C1‑6烷基；或者，R
f
和R
g
与它们所连接的氮原子一起构成杂环基)和
‑
S(O)2NR
h
R
i
(其中R
h
和R
i
独立选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、氨基C1‑6烷基或羟基C1‑6烷基；或R
h
和R
i
与它们所连接的氮原子一起构成杂环基)；并且进一步地，其中R
a
中的杂芳基和杂环基；R
d
的苯基、杂芳基和杂环基，由R
f
和R
g
与它们所连接的氮原子构成的杂环基，以及由R
h
和R
i
与它们所连接的氮原子构成的杂环基各自独立地未被取代，或被一个、两个或三个选自下组的取代基取代：C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、卤
素、C1‑6卤代烷基和C1‑6卤代烷氧基。2.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X1选自下组：N或CR8，其中R8为氢、卤素、C1‑2烷基或C1‑2卤代烷基；X2选自下组：N、CH和CFR1选自下组：氢、氰基、甲酰基、
‑
CONH2、
‑
CH2OH、
‑
CH2OC1‑2烷基、C1‑2烷基和C1‑2卤代烷基；R2和R3为C1‑2烷基；或者R2和R3和其连接的碳原子一起形成环丙基；Ar为5元杂芳基；R4选自下组：C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、羟基C1‑3烷基、
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C(O)H和氰基；R5和R6各自独立地不存在或选自下组：氢、C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、卤素、C1‑6卤代烷基和C1‑6卤代烷氧基；R7选自下组：氢、氘、卤素、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；并且环B是C3‑6环烷基、苯基、杂芳基、杂环基、稠合杂环基、螺环杂环基或桥环杂环基，其中环B的苯基、杂芳基、杂环基、稠合杂环基、螺环杂环基和桥环杂环基被R
a
、R
b
和/或R
c
取代，其中R
a
是氢、C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、羟基C1‑6烷基、杂芳基、杂环基、
‑
C(O)R
d
(其中R
d
是氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、苯基、杂芳基或杂环基)、
‑
C(O)OR
e
(其中R
e
是氢或C1‑6烷基)、
‑
C(O)NR
f
R
g
(其中R
f
和R
g
独立选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、氨基C1‑6烷基和羟基C1‑6烷基；或者，R
f
和R
g
与它们所连接的氮原子一起形成杂环基)，或
‑
S(O)2NR
h
R
i
(其中R
h
和R
i
独立选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、氨基C1‑6烷基或羟基C1‑6烷基；或者，R
h
和R
i
与它们所连接的氮原子一起形成杂环基)，并且R
b
和R
c
独立选自氢、C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、卤素、C1‑6卤代烷基和C1‑6卤代烷氧基；并且进一步地，其中R
a
中的杂芳基和杂环基；R
d
的苯基、杂芳基和杂环基，由R
f
和R
g
与它们所连接的氮原子构成的杂环基，以及由R
h
和R
i
与它们所连接的氮原子构成的杂环基各自独立地未被取代，或被一个、两个或三个选自下组的取代基取代：C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、卤素、C1‑6卤代烷基和C1‑6卤代烷氧基。3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，X1为N。4.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，X1为CR8。5.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R8为氢、氟、甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基。6.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R8为氢。7.如权利要求1
‑
6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，X2为CH或CF。
8.如权利要求1
‑
6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，X2为N。9.如权利要求1
‑
8任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢、氰基、甲基或乙基。10.如权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢。11.如权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1为氰基。12.如权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1为甲基。13.如权利要求1
‑
12任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R7为氢、氘、氟、氯、甲基、二氟甲基或三氟甲基。14.如权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R7为氢、氯或氟。15.如权利要求1
‑
14任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3为C1‑2烷基。16.如权利要求1
‑
14任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3和其连接的碳原子一起形成环丙基。17.如权利要求1
‑
16任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，Ar为咪唑基、异噁唑基、吡唑基、1,2,3
‑
三唑基、1,2,4

【专利技术属性】
技术研发人员：小J，
申请(专利权)人：伊迪亚生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：