2-氧代喹唑啉衍生物作为甲硫氨酸腺苷转移酶2A抑制剂制造技术

本文公开了式(IA)所示的某些2‑氧代喹唑啉衍生物，其为甲硫氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)抑制剂。本文还公开了包括此类化合物的药物组合物和可通过抑制MAT2A进行治疗的疾病的治疗方法，例如癌症，包括特征在于甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)活性降低或无活性的癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-氧代喹唑啉衍生物作为甲硫氨酸腺苷转移酶2A抑制剂相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C§119(e)要求于2018年12月10日提交的美国临时申请No.62/777,715、2019年4月18日提交的美国临时申请No.62/835,853和2019年8月7日提交的美国临时申请No.62/883,945的优先权，出于所有目的，各个的内容通过引用整体并入。联邦资助的研究与开发下的有关专利技术权利的声明不适用在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录的引用不适用
技术介绍
癌症是全世界范围内的主要死亡原因。主流治疗方法，例如化疗和免疫疗法的局限性在于它们的细胞毒性作用不仅限于癌细胞，而且不良反应会发生在正常组织内。因此，需要新的策略来更好地靶向癌细胞。当两个或多个基因表达的缺陷的组合导致细胞死亡时，会发生合成致死(syntheticlethality)，而这些基因中只有一个缺陷则不会。合成致死的概念源自果蝇模型系统的研究，其中两个或多个独立基因突变的组合导致细胞死亡(与生存力形成对比，其仅在其中一个基因突变或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(IA’)化合物、或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181210 US 62/777,715;20190418 US 62/835,853;20191.一种式(IA’)化合物、或其药学上可接受的盐：



其中：
w为CR3或N；x为CR4或N；y为CR5或N；z为CR6或N，其中：
R3为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟烷基、羟烷氧基、羟烷基氨基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基氧基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基烷氧基、杂环基氧基烷氧基或杂环基氧基烷基氨基，其中杂环基或杂芳基本身或作为另一基团的一部分是未取代的或被独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基或氨基烷基的Ra、Rb和/或Rc取代；
R5为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟烷基、羟烷氧基、羟烷基氨基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基氧基烷氧基或杂环基氧基烷基氨基，其中杂环基或杂芳基本身或作为另一基团的一部分是未取代的或被独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、羟烷基、烷氧基烷基或氨基烷基的Ra、Rb和/或Rc取代；
R4和R6独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；前提是：(i)w、x、y和z中最多两个可以为N，且(ii)R3、R4、R5和R6中的至少一个不是氢；
R1为R7，其中R7为环烷基、桥环烷基、稠环烷基、螺环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、桥杂环基、稠杂环基或螺杂环基，其中芳基、杂芳基或杂环基是未取代的或被Rd、Re和/或Rf取代；
R2为烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氨基磺酰基烷基、-O-R8、-NR9R10或-Xb-R11，其中：
R8为烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、桥环烷基、桥环烷基烷基、稠环烷基、螺环烷基、螺环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、稠杂环基、稠杂环基烷基、桥杂环基、桥杂环基烷基、螺杂环基或螺杂环基烷基，其中芳基、杂芳基或杂环基本身或作为另一基团的一部分是未取代的或被Rg、Rh和/或Ri取代；
R9为氢、烷基、氘代烷基或环烷基；和
R10为氢、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、氨基烷基、氨基磺酰基烷基、硫脲基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氰基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、环烷氧基烷基、桥环烷基、桥环烷基烷基、稠环烷基、螺环烷基、螺环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基氧基烷基、稠杂环基、稠杂环基烷基、桥杂环基、桥杂环基烷基、螺杂环基或螺杂环基烷基，其中芳基、杂芳基或杂环基本身或作为另一基团的一部分是未取代的或被Rj、Rk和/或Rl取代；
Xb为键或亚烷基；和
R11为环烷基、桥环烷基、稠环烷基、螺环烷基、杂芳基、杂环基、桥杂环基、稠杂环基或螺杂环基，其中杂芳基或杂环基是未取代的或被Rm、Rn和/或Ro取代；和
Rd、Re、Rg、Rh、Rj、Rk、Rm和Rn独立地选自烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、杂环基羰基和脲基；和
Rf、Ri、Rl和Ro独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、环烷基磺酰基氨基、氰基、氰基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基或-Xc-R12，其中Xc为键、亚烷基或杂亚烷基，并且R12为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；前提是当R1是杂环基时，Rf不是羟基；
前提是：
(1)当是其中(a)当R2是哌嗪-1-基、2-甲基哌嗪-1-基或1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基，R3和R6是氢，R4是氯，R5是溴或5-甲基吲唑-4-基时，则R1不是2-异丙基苯基；(b)当R2和R6是甲基且R3、R4和R5是氢时；或R2和R3是甲基且R4、R5和R6是氢时，则R1不是2,5-、2,6-或2,8-二甲基喹啉-4-基或2-甲基-5-甲氧基-、2-甲基-6-甲氧基-或2-甲基-8-甲氧基喹啉-4-基；(c)当R2是氨基或乙酰氨基，R4是二甲基氨基，且R3、R5和R6是氢时，则R1不是4-羟基-5-羟甲基-四氢呋喃-2-基；(d)当R5是氟，R3、R4和R6是氢且R2是4-氨基羰基甲基-2-甲基苯基氨基时，则R1不是4-氟-2-(2-噻唑-2-基甲氧基)苯基、4-氟-2-(2-吡啶-2-基甲氧基)苯基或4-氯-2-甲氧基苯基；(e)当R6是氟，R3、R4和R5是氢，且R2是4-氨基羰基甲基-2-甲基苯基氨基时，则R1不是4-氟-2-甲氧基苯基；(f)当R1是4-氯-2-乙氧基苯基，R5是氟，且R3、R4和R6是氢时，则R2不是3-(2-氧代咪唑烷-1-基)-2-甲基苯基氨基；
(2)当是时，则当R1是4-羟基-5-羟甲基呋喃-1-基，R5是氨基，R3是甲氧基时；则R2不是氨基；和
(3)当是时，则当R1是4-羟基-5-羟甲基呋喃-1-基，R4和R5中之一是氢，R4和R5中另一个是甲基或R4和R5均为甲基时，则R2不是氨基。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有如式(IA)所示的结构：



其中：
R4和R6独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；前提是：(i)w、x、y和z中最多两个可以为N，且(ii)R3、R4、R5和R6中的至少一个不是氢；
R10为氢、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氰基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、取代的环烷基、取代的环烷基烷基、环烷氧基烷基、桥环烷基、桥环烷基烷基、稠环烷基、螺环烷基、螺环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基氧基烷基、稠杂环基、稠杂环基烷基、桥杂环基、桥杂环基烷基、螺杂环基或螺杂环基烷基，其中芳基、杂芳基或杂环基本身或作为另一基团的一部分是未取代的或被Rj、Rk和/或Rl取代；和
Rf、Ri、Rl和Ro独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、环烷基磺酰基氨基、氰基、氰基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、氨基羰基烷基或-Xc-R12，其中Xc为键、亚烷基或杂亚烷基，且R12为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；前提是当R1是杂环基时，Rf不是羟基。


3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有式(I)所示的结构：



其中：
R3和R5独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羟烷基、羟烷氧基、羟烷基氨基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基氨基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基氧基烷氧基或杂环基氧基烷基氨基，其中杂环基或杂芳基本身或作为另一基团的一部分是未取代的或被独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基、羟烷基、烷氧基烷基或氨基烷基的Ra、Rb和/或Rc取代；
R1为R7，其中R7为环烷基、桥环烷基、稠环烷基、螺环烷基、苯基、杂芳基、杂环基、桥杂环基、稠杂环基或螺杂环基，其中苯基、杂芳基或杂环基是未取代的或被Rd、Re和/或Rf取代；
R9为氢、烷基或环烷基；和
R10为氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、桥环烷基、桥环烷基烷基、稠环烷基、螺环烷基、螺环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基羰基、杂环基氧基烷基、稠杂环基、稠杂环基烷基、桥杂环基、桥杂环基烷基、螺杂环基或螺杂环基烷基，其中芳基、杂芳基或杂环基本身或作为另一基团的一部分是未取代的或被Rj、Rk和/或Rl取代；
Rd、Re、Rg、Rh、Rj、Rk、Rm和Rn独立地选自烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、杂环基羰基和脲基；和
Rf、Ri、Rl和Ro独立地选自烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、卤素、氰基或-Xc-R12，其中Xc为键、亚烷基或杂亚烷基，并且R12为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基。


4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其具有以下式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)或(IIIg)所示的结构：





5.如权利要求4所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其具有式(IIIa)所示的结构。


6.如权利要求4所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其具有式(IIId)所示的结构。


7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上的可接受的盐，其特征在于，R2为-NR9R10。


8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上的可接受的盐，其特征在于，R2为-OR8。


9.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上的可接受的盐，其特征在于，R2为R11。


10.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上的可接受的盐，其特征在于，R9为氘代烷基。


11.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上的可接受的盐，其特征在于，R9为氢。


12.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上的可接受的盐，其特征在于，R9为烷基。


13.如权利要求12所述的化合物或其药学上的可接受的盐，其特征在于，R9为甲基或乙基。


14.如权利要求1至7和11至13中任一项所述的化合物或其药学上的可接受的盐，其特征在于，R10为氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基或二烷基氨基羰基烷基。


15.如权利要求14所述的化合物或其药学上的可接受的盐，其特征在于，R10为氢。


16.如权利要求8或14所述的化合物或其药学上的可接受的盐，其特征在于，R8和R10为烷基。


17.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R8和R10为甲基。


18.如权利要求1至8和11至13所述的化合物或其药学上的可接受的盐，其特征在于，R8和R10独立地为环烷基或环烷基烷基，每个环可以独立地为未取代的或被一个或两个独立地选自烷基、卤素或氰基的取代基取代。


19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R8和R10独立地为环丙基、环丁基、1-甲基环丙基、(顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基、(顺式)-3-羟基-2,2-二甲基环丁基、1-氰基环丁基、环丙基甲基、1-羟基环丙甲基、1-氟环丙甲基、(反式)-3-羟基-1-甲基环丁基、(顺式)-3-氰基环丁基、1-甲基环丁基、(顺式)-3-羟基环丁基、(反式)-3-羟基环丁基、(反式)-3-氰基环丁基、(2S,1R)-2-羟基环丁基、(1S,2S)-2-羟基环丁基、(1S,2R)-2-羟基环丁基、(1R,2R)-2-羟基环丁基、(1R,2R)-2-氟环丙基、1-氟环丙基甲基、(1S,2R)-2-氟环丙基、(1R,2S)-2-氟环丙基、(1S,2S)-2-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、(R)-1-环丙基乙基或2,2-二氟环丙基甲基。


20.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R8和R10独立地为环丙基、环丁基、1-甲基环丙基、(顺式)-3-羟基-3-甲基环丁基、(顺式)-3-羟基-2,2-二甲基环丁基、1-氰基环丁基、(反式)-3-羟基-1-甲基环丁基、(顺式)-3-氰基环丁基、1-甲基环丁基、(顺式)-3-羟基环丁基、(反式)-3-羟基环丁基、(反式)-3-氰基环丁基、(2S,1R)-2-羟基环丁基、(1S,2S)-2-羟基环丁基、(1S,2R)-2-羟基环丁基、(1R,2R)-2-羟基环丁基、(1R,2R)-2-氟环丙基、(1S,2R)-2-氟环丙基、(1R,2S)-2-氟环丙基、(1S,2S)-2-氟环丙基或2,2-二氟环丙基。


21.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R8和R10独立地为环丙基甲基、1-羟基环丙甲基、1-氟环丙甲基、1-氟环丙基甲基、(R)-1-环丙基乙基或2,2-二氟环丙基甲基。


22.如权利要求1至8和11至13所述的化合物或其药学上的可接受的盐，其特征在于，R8和R10独立地为杂芳基或杂芳烷基，其中杂芳基本身或作为杂芳烷基的一部分是未取代的或被Rj、Rk和/或R1取代。


23.如权利要求22所述的化合物，其特征在于，R8和R10为杂芳基，其独立地选自吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基和吲唑基，每个环是未取代的或被Rj、Rk和/或R1取代。


24.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R8和R10为杂芳基，其独立地选自吡唑基、咪唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基和吲唑基，每个环是未取代的或被Rj、Rk和/或R1取代。


25.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R8和R10为杂芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·阿拉姆，L·克利里，M·弗勒里，裴中华，R·斯蒂尔，J·萨顿，J·E·诺克斯，Z·E·R·纽伯，
申请(专利权)人：伊迪亚生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US