组合疗法制造技术

本披露涉及用于治疗B细胞恶性肿瘤的方法和组合物。具体地，本披露涉及一种B细胞恶性肿瘤药物或组合物，其包含：(a)抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合疗法
[0001]对以电子方式提交的序列表的引用
[0002]与本申请一起提交的ASCII文本文件的以电子方式提交的序列表内容(名称：BCMA
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US
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PSP
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SequenceListing.txt；大小：11,279字节；以及创建日期：2019年5月28日)通过引用以其全文并入本文。

技术介绍

[0003]血癌是一个术语，用于描述影响血细胞、骨髓或淋巴系统的许多不同类型的癌症。据报道，血癌几乎占美国每年新发癌症病例的10％，仅在美国就有超过120万人患有血癌或从血癌缓解。它是英国第五大最常见的癌症，英国每年有超过240,000人患有血癌，并且有40,000人被诊断出患有血癌。三大类血癌是白血病、淋巴瘤、和骨髓瘤，每一种都代表B细胞恶性肿瘤。
[0004]例如，B细胞恶性肿瘤骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤(MM))是一种克隆性浆细胞(例如B细胞)的恶性肿瘤，其持续的DNA损伤与从意义不明的恶性前单克隆丙种球蛋白病(MGUS)进展到活跃MM相关。目前骨髓瘤的治疗方案包括常规皮质类固醇、烷化剂、蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节药物(IMiD)，这些都有助于提高骨髓瘤患者的总体生存率。近年来已经探索的一个特别令人感兴趣的治疗途径是免疫疗法(例如使用单克隆抗体)。例如，WO 2010/104949和WO 2019/025983描述了与称为B细胞成熟抗原(BCMA)的抗原结合的抗体，已经显示BCMA对B细胞恶性肿瘤(特别是骨髓瘤细胞)具有良好的选择性，其中所描述的抗体显示出抗B细胞恶性肿瘤活性。
[0005]尽管不同治疗的可用性增加，但是药物抗性的发展是疾病复发的基础(特别是在骨髓瘤中)，并且任何治疗的有效性都受到可耐受剂量可达到的最大功效的限制。
[0006]因此，需要具有抗B细胞恶性肿瘤活性的改进药物。本专利技术解决了上述问题中的一个或多个。

技术实现思路

[0007]本专利技术涉及B细胞恶性肿瘤的组合疗法。
[0008]本专利技术基于以下令人惊讶的发现：蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)可以用于与抗BCMA抗体
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药物缀合物协同作用(反之亦然)，这增加了与这些药剂组合接触后B细胞恶性肿瘤的细胞的细胞毒性。因此，本专利技术的开创性发现是蛋白酶体抑制剂可以用于增强抗体
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药物缀合物的抗B细胞恶性肿瘤活性(反之亦然)，更特别地，在药物(或所述抗体
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药物缀合物)是核酸交联剂的情况下。
[0009]在一方面，本文提供了一种B细胞恶性肿瘤药物，包含：
[0010]a.抗体
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药物缀合物(ADC)，其包含与缀合至核酸交联剂的B细胞成熟抗原(BCMA)结合的抗体或其抗原结合片段；以及
[0011]b.蛋白酶体抑制剂；
[0012]其中当与除了缺少所述蛋白酶体抑制剂之外其他方面均相同的药物相比时，所述
药物提供了对B细胞恶性肿瘤的增强的抑制；或
[0013]其中当与除了缺少所述ADC之外其他方面均相同的药物相比时，所述药物提供了对B细胞恶性肿瘤的增强的抑制。
[0014]在另一方面，本文提供了用于治疗B细胞恶性肿瘤的治疗组合，所述治疗组合包含：
[0015]a.ADC，其包含与缀合至核酸交联剂的BCMA结合的抗体或其抗原结合片段；以及
[0016]b.蛋白酶体抑制剂；
[0017]其中当与除了缺少所述蛋白酶体抑制剂之外其他方面均相同的组合物相比时，所述治疗组合提供了对B细胞恶性肿瘤的增强的抑制；或
[0018]其中当与除了缺少所述ADC之外其他方面均相同的组合物相比时，所述治疗组合提供了对B细胞恶性肿瘤的增强的抑制。
[0019]在另一方面，本文提供了一种用于治疗B细胞恶性肿瘤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗组合，所述组合包含：
[0020]a.ADC，其包含与缀合至核酸交联剂的BCMA结合的抗体或其抗原结合片段；以及
[0021]b.蛋白酶体抑制剂；
[0022]其中当与除了缺少所述蛋白酶体抑制剂之外其他方面均相同的组合物相比时，所述治疗组合提供了对B细胞恶性肿瘤的增强的抑制；或
[0023]其中当与除了缺少所述ADC之外其他方面均相同的组合物相比时，所述治疗组合提供了对B细胞恶性肿瘤的增强的抑制。
[0024]在另一方面，本文提供了一种用于增强恶性B细胞的ADC抑制的体外方法，所述方法包括使恶性B细胞与以下接触：(a)ADC，其包含与缀合至核酸交联剂的BCMA结合的抗体或其抗原结合片段，与(b)蛋白酶体抑制剂组合。
[0025]在另一方面，本文提供了一种用于增强蛋白酶体抑制剂抑制的体外方法，所述方法包括使恶性B细胞与以下接触：(a)蛋白酶体抑制剂，与(b)ADC组合，该ADC包含与缀合至核酸交联剂的BCMA结合的抗体或其抗原结合片段。
附图说明
[0026]图1显示了M2针对MM细胞的细胞毒性比其MMAF ADC同系物(M3)更强。A将M2或M3的连续稀释物添加到MM细胞培养物中，持续3d，随后进行CCK8细胞活力测定。显示的是M2(黑色圆圈)和M3(空心圆圈)的ED
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值，这些值是从一个代表性实验中确定的，其中重复三次，每个剂量一式三份。分别源自MM1S和H929的MM1S(R)和H929(R)细胞对来那度胺和泊马度胺具有抗性。RPMI
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BCMA，过表达BCMA的RPMI8226细胞；RPMI，RPMI8226细胞。B添加M2(黑色圆圈)或M3(空心圆圈)，持续3d，随后是使用[H3]胸苷掺入(左)的细胞增殖测定，以及基于以下的活力测定：RPMI8226的CCK8，和配对的ANBL6和ANBL6
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BR(硼替佐米(btz)抗性)细胞的基于发光的细胞滴度生长(CTG)。C用M2或M3处理地塞米松(Dex)和btz抗性MM细胞对2d，随后进行流式细胞术(FCM)分析，从而确定凋亡细胞的百分比(膜联蛋白V+/Aqua
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和膜联蛋白V+/Aqua+)。***，p＜0.0005；**，p＜0.005。
[0027]图2显示了M2比M3更有效地阻断BMSC诱导的MM细胞活力并且对原代患者来源的MM细胞具有细胞毒性。A将MM1Sluc细胞，单独地或与BMSC一起用M2或M3处理4d，并且通过BLI
确定细胞活力。B CFSE标记的IMiD抗性MM1S(R)或H929(R)细胞在有或没有BMSC的情况下与指定的药物一起孵育2d，随后使用膜联蛋白V和活的/死的Aqua染色进行FCM分析。显示的是来自三个实验之一的膜联蛋白V
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/Aqua
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(活的)CFSE+MM细胞的百分比，每个剂量一式三份。C将H929细胞，单独地或与IL
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6(5ng/ml)一起，用M2处理2d，并且测量膜联蛋白V
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...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种B细胞恶性肿瘤药物，包含：a.抗体
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药物缀合物(ADC)，其包含与缀合至核酸交联剂的B细胞成熟抗原(BCMA)结合的抗体或其抗原结合片段；以及b.蛋白酶体抑制剂；其中当与除了缺少所述蛋白酶体抑制剂之外其他方面均相同的药物相比时，所述药物提供了对B细胞恶性肿瘤的增强的抑制；或其中当与除了缺少所述ADC之外其他方面均相同的药物相比时，所述药物提供了对B细胞恶性肿瘤的增强的抑制。2.一种用于治疗B细胞恶性肿瘤的治疗组合，所述治疗组合包含：a.ADC，其包含与缀合至核酸交联剂的BCMA结合的抗体或其抗原结合片段；以及b.蛋白酶体抑制剂；其中当与除了缺少所述蛋白酶体抑制剂之外其他方面均相同的组合物相比时，所述治疗组合提供了对B细胞恶性肿瘤的增强的抑制；或其中当与除了缺少所述ADC之外其他方面均相同的组合物相比时，所述治疗组合提供了对B细胞恶性肿瘤的增强的抑制。3.一种用于治疗B细胞恶性肿瘤的方法，所述方法包括向受试者施用治疗组合，所述组合包含：a.ADC，其包含与缀合至核酸交联剂的BCMA结合的抗体或其抗原结合片段；以及b.蛋白酶体抑制剂；其中当与除了缺少所述蛋白酶体抑制剂之外其他方面均相同的组合物相比时，所述治疗组合提供了对B细胞恶性肿瘤的增强的抑制；或其中当与除了缺少所述ADC之外其他方面均相同的组合物相比时，所述治疗组合提供了对B细胞恶性肿瘤的增强的抑制。4.一种用于增强恶性B细胞的ADC抑制的体外方法，所述方法包括使恶性B细胞与以下接触：(a)ADC，其包含与缀合至核酸交联剂的BCMA结合的抗体或其抗原结合片段，与(b)蛋白酶体抑制剂组合。5.一种用于增强蛋白酶体抑制剂抑制的体外方法，所述方法包括使恶性B细胞与以下接触：(a)蛋白酶体抑制剂，与(b)ADC组合，该ADC包含与缀合至核酸交联剂的BCMA结合的抗体或其抗原结合片段。6.根据前述权利要求中任一项所述的药物、用于使用的治疗组合、方法或体外方法：a.其中所述蛋白酶体抑制剂在所述ADC之前、与其同时或之后施用；或b.其中所述ADC在所述蛋白酶体抑制剂之前、与其同时或之后施用。7.根据前述权利要求中任一项所述的药物、用于使用的治疗组合、方法或体外方法，其中所述B细胞恶性肿瘤的特征在于相对于参考非恶性B细胞而言，包含BCMA抗原的表达水平增加的恶性B细胞。8.根据前述权利要求中任一项所述的药物、用于使用的治疗组合、方法或用途，其中所述B细胞恶性肿瘤是选自以下项中的一个或多个：B细胞淋巴瘤、B细胞白血病、骨髓瘤、多发性骨髓瘤或其组合。9.根据前述权利要求中任一项所述的药物、用于使用的治疗组合、方法或用途，其中所
述B细胞恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。10.根据前述权利要求中任一项所述的药物、用于使用的治疗组合、方法或用途，其中所述抗体或其抗原结合片段包含以下六个CDR：a.含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链CDR1，或其功能变体；b.含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的重链CDR2，或其功能变体；c.含有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的重链CDR3，或其功能变体；d.含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的轻链CDR1，或其功...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究所股份有限公司，
类型：发明
国别省市：