氘代2-芳杂环-3-氧-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺类抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及氘代3

【技术实现步骤摘要】
氘代2-芳杂环-3-氧-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺类抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种氘代2-芳杂环-3-氧-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺类抑制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]芳基烃受体(Aryl Hydrocarbon Receptor，AhR)是一种配体激活的转录因子，参与多种细胞过程的调控，包括细胞增殖、新陈代谢和免疫调节等。AhR可以通过与各种调控和信号蛋白相互作用来影响细胞信号传导，包括PAS异二聚体伴侣ARNT(芳烃受体核转运蛋白)、伴侣和免疫样蛋白(例如HSP90)、AIP(芳烃受体-相互作用蛋白)、p23、CK2(酪蛋白激酶-2)、PKC(蛋白激酶-C)等。另外，AhR还与激素受体、低氧、NF-KappaB、Rb蛋白介导的信号通路、MAPK信号通路、EGFR信号通路等有相互作用。研究发现AhR在肺癌、结直肠癌及头颈部鳞癌等多种肿瘤中观察到AhR的高表达，而且在肿瘤微环境中能对免疫抑制的调节起到关键作用。临床前研究表明持续活化的小鼠会自发性的产生肿瘤。
[0003]AhR在免疫系统的许多细胞中表达，包括树突状细胞(dendritic cells,DCs)、巨噬细胞、T细胞和NK细胞等。AhR在免疫调节中发挥重要作用：(1)如内源性AhR配体可能促进TME中Treg细胞的发育；(2)AhR通过多种机制促进Th17细胞的分化；另一方面，AhR通过与Th17启动子上的DRE位点结合来调控Th17的表达；AhR还可以协同Stat3诱导Ikaros家族成员Aiolos(IKZF3)的表达，降低IL-2的表达，同时促进Th17细胞的生成；(3)AhR和c-Maf之间的相互作用对小鼠和人类Tr1调节细胞的发育至关重要；(4)AhR通过对B细胞早期基因EBF1和PAX5的转录抑制调控B细胞分化等。免疫系统中的细胞不断暴露于内源性和外源性AhR配体中，这些配体可干扰生理功能、改变免疫稳态并发展为炎症性疾病、自身免疫性疾病和癌症。AhR的抑制可以通过减轻免疫抑制使免疫治疗更加有效。
[0004]外源性配体如PAH(多环芳烃)、二恶英(例如TCDD)和多氯联苯等是大多数毒性反应的罪魁祸首。与这些环境毒素结合后，AhR诱导代谢机制如细胞色素p450酶等(CYP1A1,CYP1A2，和CYP1B1等)对环境毒素进行消除。研究表明外源性配体如TCDD等激活AhR已被证明在许多细胞过程中发挥作用，如胚胎发生、肿瘤发生和炎症等。
[0005]除了外源性配体外，AhR还可以结合色氨酸降解的代谢产物。色氨酸代谢物如kynurenine和kynurenic acid是内源性AhR配体，可以在生理条件下激活AhR。kynurenine和色氨酸降解的免疫抑制特性已经被充分证明，并涉及癌症相关的免疫抑制。在色氨酸降解途径中，吲哚胺-2,3-双加氧酶1和2(1DO1/1DO2)以及色氨酸-2,3-双加氧酶2(TDO2)负责催化色氨酸代谢的第一步和限速步骤。在动物模型中，降低抗肿瘤免疫反应和抑制IDO可以抑制肿瘤的形成。在癌症中TDO2也有强表达，可导致产生免疫抑制的kynurenine。在胶质瘤中，kynurenine激活AhR，通过介导色氨酸降解的下游抑制抗肿瘤免疫反应，并直接促进肿瘤细胞存活和活性，从而促进肿瘤生长。因此，肿瘤细胞产生的AhR配体分别以自分泌和旁分泌方式作用于肿瘤细胞和淋巴细胞，促进肿瘤生长。
[0006]由于AhR靶蛋白在病理学上与多种疾病相关，因此目前还需要新型的AhR抑制剂用于临床治疗。高选择性高活性的AhR抑制剂可以对AhR异常介导的癌症等疾病更有效治疗，以及减少脱靶效应的潜力，因而具有更迫切的临床需求。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一类新型的对AhR有选择性抑制作用和/或更好药效学性能的化合物及其用途。
[0008]本专利技术的第一方面，提供了具有通式(I)结构的氘代3-氧-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺类化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：
[0009][0010]式中：
[0011]R1选自取代的下组基团：C
2-C6的烷基、C
3-C
10
环烷基、或4-10元杂环基；其中上述C
2-C6的烷基、C
3-C
10
环烷基、或4-10元杂环基至少被一个羟基取代；
[0012]R2选自氢或氘；
[0013]R3选自取代或未取代的下组基团：C
1-C3的烷基、C
3-C6环烷基或4-6元杂环基；
[0014]X选自N或CR4；
[0015]R4、R5、R6、R8、R9、或R
10
选自氢或氘；
[0016]R7选自Cl、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、或N(Me)2；
[0017]其中，上述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C
1-C
18
烷基、氘代C
1-C
18
烷基、卤代C
1-C
18
烷基、卤代C
1-C
18
烷基羟基、C
3-C
20
环烷基、C
1-C
18
烷氧基、氘代C
1-C
18
烷氧基、卤代C
1-C
18
烷氧基、C
6-C
14
芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；
[0018]限定条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、或R
10
至少有一个是氘或者含氘原子取代。
[0019]在另一优选例中，所述的化合物具有通式(II)所示结构：
[0020][0021]R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、和R
10
的定义如上文中所述。
[0022]在另一优选例中，所述的R1为取代或未取代的C
3-C
10
环烷基、或取代或未取代的饱
和的4-10元杂环基。
[0023]在另一优选例中，所述的化合物具有通式(III)所示结构：
[0024][0025]式中，R
11
、R
12
、R
13
、和R
14
各自独立地选自取代或未取代的的下组基团：H、氘、氰基、C
1-C6的烷基、C
3-C6环烷基、或4-6元杂环基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、和R
10
的定义如上文中所述。
[0026]在另一优选例中，所述的R
11
或R
12
选自下组：D、CN、CH3、CD3、CF3、异丙基、C
3-C6环烷基、或4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有通式(I)结构的氘代3-氧-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺类化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：式中：R1选自取代的下组基团：C
2-C6的烷基、C
3-C
10
环烷基、或4-10元杂环基；其中上述C
2-C6的烷基、C
3-C
10
环烷基、或4-10元杂环基至少被一个羟基取代；R2选自氢或氘；R3选自取代或未取代的下组基团：C
1-C3的烷基、C
3-C6环烷基或4-6元杂环基；X选自N或CR4；R4、R5、R6、R8、R9、或R
10
选自氢或氘；R7选自Cl、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、或N(Me)2；其中，上述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C
1-C
18
烷基、氘代C
1-C
18
烷基、卤代C
1-C
18
烷基、卤代C
1-C
18
烷基羟基、C
3-C
20
环烷基、C
1-C
18
烷氧基、氘代C
1-C
18
烷氧基、卤代C
1-C
18
烷氧基、C
6-C
14
芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；限定条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、或R
10
至少有一个是氘或者含氘原子取代。2.如权利要求1所述的具有通式(I)结构的氘代3-氧-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺类化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有通式(II)所示结构：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、和R
10
的定义如权利要求1所述。3.如权利要求1所述的具有通式(I)结构的氘代3-氧-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺类化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其特征在于，其具有通式(III)所示结构：
式中，R
11
、R
12
、R
13
、和R
14
各自独立地选自取代或未取代的的下组基团：H、氘、氰基、C
1-C6的烷基、C
3-C6环烷基、或4-6元杂环基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、和R<...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕彬华，崔大为，刘连军，庞旭东，韩涛，
申请(专利权)人：上海泽璟医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：