一种维生素K1纳米乳剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种维生素K1纳米乳剂及其制备方法，由活性成分维生素K1，辅料聚乙二醇400、无水醋酸钠、醋酸和焦亚硫酸钠，以及注射用水组成。其通过分别制备A、B两相溶液，再将A溶液缓慢加入B溶液，最后经搅拌，过滤，充氮灌封，灭菌得到。与市售维生素K1注射液相比，本发明专利技术采用了全新的处方和工艺，制成的产品成分种类更加单一，稳定性更好，安全性更高，操作简单，成本低，适合规模化生产。适合规模化生产。适合规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种维生素K1纳米乳剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及维生素K1纳米乳剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]维生素K1(Vitamin K1)为脂溶性维生素，在空气和潮湿环境下较稳定，但在阳光下会被分解，化学名为2
‑
甲基
‑3‑
(3,7,11,15
‑
四甲基十六
‑2‑
烯基)
‑
1,4
‑
萘醌，分子侧链上有一个双键，因而存在顺反异构体。化学合成维生素K1为顺式和反式异构体混合物，而顺式异构体几乎没有生理活性。
[0003]维生素K1注射液属于维生素类经典药物，为肝脏合成凝血因子Ⅱ、
Ⅶ
、
Ⅸ
、
Ⅹ
所必需的物质，主要用于维生素K1缺乏引起的各种疾病，例如维生素K缺乏引起的缺血，梗阻滞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症，新生儿出血以及长期应用广谱抗生素所致的体内维生素K缺乏。
[0004]维生素注射液是临床常用药物之一，2004年1月1日至2011年5月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有维生素K1注射液严重不良反应/事件报告893例，其中过敏休克328例(占36.7％)，严重过敏反应是维生素K1最为突出的不良反应，2011年12月26日国家食品药品监督管理局发布公告提醒关注维生素K1注射液的严重过敏反应。另外数据分析显示，维生素K1注射液临床使用中存在一些不合理现象，如超适应症用药、超剂量用药、不适宜的给药途径等，这些不合理使用加大了维生素K1注射液安全风险。
[0005]目前国内市场在售的维生素K1注射液规格均为1ml：10mg，临床使用时需要经过稀释后才能给新生儿/婴儿使用，但在稀释过程中会出现乳剂团聚析出的现象，这是导致不良反应的主要原因。同时市售产品中含有防腐剂或抗氧剂，防腐剂或抗氧剂也可能是导致该产品出现严重过敏反应的主要原因。另外市售产品采用玻璃安瓿包装，使用时需要开瓶操作因此会出现玻璃碎屑、玻璃渣等微粒，这些微粒进入人体血液循环后，绕开了人体的防御和滤过机制，难以被免疫系统清除，因此会在人体内长期存留。
[0006]专利技术专利CN105287366公开了一种维生素K1注射液及其制备方法，该专利技术采用了价格高且用量大的15
‑
羟基硬脂酸聚乙二醇酯(简称：HS15)作增溶剂，同时使用了焦亚硫酸钠作为抗氧剂，规格也为1ml：10mg，无法满足临床需求。
[0007]因此，急需开发一种具备安全性更高、成本更低、更适合新生儿/婴儿使用的维生素K1纳米乳剂及其制备方法。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了一种全性更高、成本更低、更适合新生儿/婴儿使用的维生素K1纳米乳剂及其制备方法，该维生素K1纳米乳剂解决了现有技术中存在的上述问题。
[0009]本专利技术的目的之一采用如下技术方案：
[0010]一种维生素K1纳米乳剂包括由活性成分维生素K1、辅料及注射用水配制而成，所述维生素K1纳米乳剂pH值为5.5～6.0；所述辅料包括：(1)作为潜溶剂的聚乙二醇400，(2)作
为pH调节剂的醋酸盐缓冲对，并且所述辅料不包含任何防腐剂和抗氧化剂。
[0011]本专利技术的维生素K1纳米乳剂相对现有技术或市售产品成分更加少，更具体为辅料中不包含任何防腐剂和抗氧化剂，如焦亚硫酸钠等，可以更大程度地保证产品的安全性，减少过敏反应甚至严重过敏反应的发生率。
[0012]作为本专利技术的一种实施方式，所述维生素K1中顺式异构体的比例为1～21％，更具体如顺式异构体的比例为1～10％。
[0013]作为本专利技术的一种实施方式，所述醋酸盐缓冲对为无水醋酸钠
‑
醋酸、无水醋酸钾
‑
醋酸或无水醋酸铵
‑
醋酸中的一种。
[0014]作为本专利技术的一种实施方式，所述活性成分维生素K1的浓度低于10g/L，如可以为9g/L、8g/L、7g/L、6g/L、5g/L、4g/L、3g/L、2g/L、1g/L，均比市售产品浓度低，可以解决超剂量用药的问题。
[0015]作为本专利技术的一种更优选实施方式，所述活性成分维生素K1的浓度为2g/L(如0.5mL:1mg)。该浓度仅为市售产品浓度的1/5，临床使用时无需稀释便可以给新生儿/婴儿使用，避免出现因稀释导致注射剂中纳米乳滴聚集析出的现象，从而可以大大降低不良反应发生率。
[0016]作为本专利技术的一种实施方式，所述纳米乳剂的用量为：维生素K
1 2g/L，聚乙二醇400为5～15g/L，无水醋酸钠为2g/L，采用醋酸调节pH为5.5～6.0。
[0017]本专利技术的目的之二，提供一种维生素K1纳米乳剂的制备方法，
[0018](1)取适量的注射用水，加入配方量的无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得到溶液A；
[0019](2)称取配方量的维生素K1、聚乙二醇400和适量注射用水至容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得到溶液B；
[0020](3)将溶液A缓慢加入溶液B中，边加边搅拌，待搅拌均匀后，用醋酸调节pH至5.5～6.0；
[0021](4)补充注射用水至配方量的全量，滤过，充氮灌封后经高温灭菌即得。
[0022]作为本专利技术的一种实施方式，所述步骤(2)中聚乙二醇400和步骤(2)中注射用水的质量体积比(g/mL)为特定比例，进一步优选为聚乙二醇400：水＝0.5～1.5:1，更进一步优选为1:1。
[0023]本专利技术的步骤(2)中加入聚乙二醇400，未额外添加其它增溶剂和助溶剂辅料，但其溶解度大大提高了。分析其原理可能是特定比例的聚乙二醇400与水组成的混合溶剂能够形成潜溶剂，对维生素K1的结构产生特殊分子作用力，从而更好地溶解脂溶性的维生素K1。
[0024]此外，需要说明的是本专利技术采用的聚乙二醇400本身还可用作溶剂、助溶剂、O/W型乳化剂和稳定剂，且具有增溶能力强、稳定性高、粘度低和毒性更低的特点。
[0025]作为本专利技术的一种实施方式，上述制备方法中步骤(4)中充氮灌封在121℃灭菌12min得到。
[0026]作为本专利技术的一种实施方式，所述步骤(4)中经过充氮灌封后所得的维生素K1纳米乳剂的残氧量≤1.8％，充氮灌封可以采用具有自动充氮功能的灌封一体化设备。通过控制残氧量，可以使本专利技术的纳米乳剂在不添加防腐剂或抗氧化剂的前提下，仍然能保证本专利技术纳米乳剂的储存稳定性。
[0027]作为本专利技术的一种实施方式，所述维生素K1纳米乳剂不是安瓿瓶包装，采用预充注射系统。所述预充注射系统可为本领域常规，例如预充注射器。相对市售的玻璃安瓿包装，本专利技术的维生素K1纳米乳剂在使用时直接注射使用，无需开瓶操作，因此不会出现玻璃碎屑、玻璃渣等微粒进入人体的现象，安全性更高。
[0028]与现有技术相比，本专利技术的维生素K1纳米乳剂的优点在于：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种维生素K1纳米乳剂，其特征在于，所述纳米乳剂由活性成分维生素K1、辅料及注射用水配制而成，该维生素K1纳米乳剂pH值为5.5～6.0；所述辅料包括：(1)作为潜溶剂的聚乙二醇400，(2)作为pH调节剂的醋酸盐缓冲对，并且所述辅料不包含任何防腐剂和抗氧化剂。2.根据权利要求1所述的维生素K1纳米乳剂，其特征在于，所述维生素K1中顺式异构体的比例为1～21％。3.根据权利要求1或2任意所述的维生素K1纳米乳剂，其特征在于，醋酸盐缓冲对为无水醋酸钠
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醋酸、无水醋酸钾
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醋酸或无水醋酸铵
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醋酸中的一种。4.根据权利要求3所述的维生素K1纳米乳剂，其特征在于，所述活性成分维生素K1的浓度低于10g/L。5.根据权利要求4所述的维生素K1纳米乳剂，其特征在于，所述活性成分维生素K1的浓度为2g/L。6.根据权利要求5所述的维生素K1纳米乳剂，其特征在于，所述活性成分与辅料的用量如下：维生素K1为2g/L，聚乙二醇40...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩丽，贾媛，
申请(专利权)人：南京汉欣医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：