使用IL-33蛋白治疗癌症的方法技术

本文公开了IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用IL
‑
33蛋白治疗癌症的方法


[0001]本公开涉及具有治疗用途的白介素33(IL
‑
33)蛋白。具体而言，本公开涉及治疗、预防或减少癌症的发作或转移的方法，其中给予有需要的对象治疗有效量的IL
‑
33蛋白(例如人IL
‑
33蛋白)。

技术介绍

[0002]生物体(例如人类)可以通过免疫系统来控制或减少癌症和肿瘤。免疫系统包括若干类型的淋巴细胞和骨髓细胞，例如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)、嗜酸性粒细胞、T细胞、B细胞和中性粒细胞。这些淋巴细胞和骨髓细胞能产生被称为细胞因子的分泌型信号转导蛋白。这些细胞因子包括例如白介素
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33(IL
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33)、干扰素
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γ(IFNγ)、IL
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12和IL
‑
23等。免疫反应包括例如炎症，即免疫细胞在全身或身体特定部位的积聚等。作为对感染因子或异物的反应，免疫细胞会分泌细胞因子，而细胞因子能够调节免疫细胞的增殖、发育、分化或迁移。过度的免疫反应会产生病理后果，如自身免疫性疾病，而免疫反应受损可能导致癌症。免疫系统的抗肿瘤反应包括例如先天性免疫(例如由巨噬细胞、NK细胞和中性粒细胞介导的免疫)和适应性免疫(例如由抗原呈递细胞(APC)、T细胞和B细胞介导的免疫)等(参见例如：Abbas等(编),Cellular and Molecular Immunology,宾州费城W.B.桑德斯公司(W.B.Saunders Co.,Philadelphia,PA)(2000)；Oppenheim和Feldmann(编),Cytokine Reference,加州圣地亚哥学术出版社(Academic Press,San Diego,CA)，2001)；von Andrian和Mackay,New Engl.J.Med.343:1020
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1034(2000)；Davidson和Diamond,New Engl.J.Med.345:340
‑
350,(2001))。
[0003]细胞因子是免疫反应的强大调节剂，有望能够显著影响免疫肿瘤治疗方法的结局。然而，此前在人类对象中采用细胞因子治疗只产生了有限的疗效，并有显著的毒性。最近的研究表明，“靶向型细胞因子”(例如抗体
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细胞因子融合蛋白)可以将细胞因子递送至所需类型的细胞，同时最大限度地减少外周暴露，从而减少毒性(参见例如：Guo等,Cytokine Growth Factor Rev.38:10
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21(2017)；JakobisiakM,等,Cytokine Growth Factor Rev.22(2):99
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108(2011)；Robinson,T.&Schluns,K.S.,Immunol.Lett.190:159
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168(2017)；Rhode等,Cancer Immunol.Res.4(1):49
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60(2016)；Conlon等,J Clin.Oncol.33(1):74
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82(2015))。因此，开发基于靶向型细胞因子的治疗剂药物对于治疗各种疾病(例如癌症)具有重要价值。
[0004]白介素IL
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33(IL
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1家族的成员)广泛参与Th2型免疫反应。IL
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33能与其受体复合物结合，该复合物由ST2(IL
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1R受体样1)和IL
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1受体辅助蛋白(IL
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1RAcP)组成。然而，越来越多的证据表明，IL
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33具有促进Th1型免疫反应的功能，该免疫反应与肿瘤免疫密切相关(参见例如：Schmitz等,Immunity.23:479
‑
490(2005)；Baumann等,Proc.Nat.Acad.Sci.112:4056
‑
4061(2015)；Komai
‑
Koma等,Immunobiology.221:412
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417(2016))。
[0005]据报道，IL
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33过表达或注射IL
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33能显著抑制结肠肿瘤的生长(参见例如：
Eissmann等,Can.Immu.Res.6:409
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421(2018))。IL
‑
33
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/
–
小鼠更易患结肠炎相关癌症(参见例如：Malik等,J.Clin.Investigation.126:4469
‑
4481(2016))，且敲除CT26结肠肿瘤细胞中的ST2会使肿瘤生长加速(参见例如：O
’
Donnell等,Brit.J.Can.114:37
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43(2016))。这些结果表明，IL
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33可以延缓结肠肿瘤的生长。而另一些研究则显示，IL
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33在结肠癌(参见例如：Li等,J.Exp.Clin.Can.Res.CR.37:196(2018),an azoxymethane/dextran sodium sulfate model of colorectal cancer(CRC)，以及Ameri等,Proc.Nat.Acad.Sci.116:2646
‑
2651(2019))和Apc
Min/+
小鼠(人类家族性腺瘤性息肉病的一种动物模型)(参见例如：Maywald等,Proc.Nat.Acad.Sci.112:E2487
‑
2496(2015))中发挥了促肿瘤作用。在乳腺癌和肺癌模型中也报道了此类互相矛盾的效应。
[0006]CD40属于肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的成员，在抗原呈递细胞(包括树突状细胞(DC)、巨噬细胞、单核细胞和B细胞)上表达。CD40的配体是CD40L，主要由活化(CD4
+
和CD8
+
)T细胞、活化NK细胞和活化血小板表达。CD4
+
T细胞上的CD40L和DC上的CD40之间的相互作用能触发DC的成熟，导致主要组织相容性复合体(MHC)和共刺激表达的上调，从而促进初始CD4
+
T细胞和CD8
+
T细胞分别分化为辅助性T细胞(Th)和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。炎症细胞因子的相关释放间接导致NK细胞活化。因此，预计CD40/CD40L轴向激动剂可改善癌症免疫反应(参见例如：Loskog等,Endo,Meta.&Immu.Disorders
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Drug Targets7:23
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28(2007)；Hassan等,Immunopha本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗、预防或减少癌症发作或转移的方法，所述方法包括给予有需要的对象治疗有效量的人IL
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33蛋白、或具有与之基本相同的相应序列的多肽。2.如权利要求1所述的方法，其中所述IL
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33蛋白为人IL
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33。3.如权利要求2所述的方法，其中所述人IL
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33为重组人IL
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33。4.如权利要求2所述的方法，其中所述人IL
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33具有SEQ ID NO:1的序列。5.如权利要求1所述的方法，其中所述对象为人类。6.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自下组：选自下组的实体肿瘤：胰腺癌、小细胞肺癌(SCLC)、肝细胞癌(HCC)、鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、非鳞状NSCLC、胶质瘤、胃肠癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、结直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、胃癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、胃癌、生殖细胞瘤、小儿肉瘤、鼻腔/鼻窦自然杀伤细胞淋巴瘤、黑色素瘤、皮肤癌、骨癌、宫颈癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌、睾丸癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、输尿管癌、阴茎癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑癌、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、儿童实体瘤、环境诱发的癌症、病毒相关的癌症和病毒源性癌症；或选自下组的血液癌症：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓系白血病(CML)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤、和缓型骨髓瘤、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、晚期、转移性、难治性和/或复发性恶性血液病，以及上述恶性血液病的任何组合。7.如权利要求6所述的方法，其中所述癌症选自下组：肝细胞癌(HCC)、肺癌(优选LLC，Lewis肺癌)、胃癌、结肠癌和前列腺癌。8.如权利要求7所述的方法，其中所述癌症为肝细胞癌(HCC)。9.如权利要求7所述的方法，其中所述癌症为肺癌。10.如权利要求9所述的方法，其中所述肺癌为Lewis肺癌。11.如权利要求7所述的方法，其中所述癌症为胃癌。12.如权利要求1所述的方法，进一步包括给予至少一种抗癌物质。13.如权利要求12所述的方法，其中所述抗癌物质选自下组：细胞因子、免疫细胞因子、TNFα、PAP抑制剂、溶瘤病毒、激酶抑制剂、ALK抑制剂、MEK抑制剂、IDO抑制剂、GLS1抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、CART细胞或T细胞疗法、TLR激动剂、或肿瘤疫苗，或选自下组的抗体：抗CTLA
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4抗体、抗CD3抗体、抗CD4抗体、抗CD8抗体、抗4
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1BB抗体、抗PD
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1抗体、抗PD
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L1抗体、抗TIM3抗体、抗LAG3抗体、抗TIGIT抗体、抗OX40抗体、抗IL
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7Rα(CD127)抗体、抗IL
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8抗体、抗IL
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15抗体、抗HVEM抗体、抗BTLA抗体、抗CD40抗体、抗CD40L抗体、抗CD47抗体、抗CSF1 R抗体、抗CSF1抗体、抗IL
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7R抗体、抗MARCO抗体...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩伟，罗平，
申请(专利权)人：交晨生物医药技术上海有限公司，
类型：发明
国别省市：